Pharmakokinetische und pharmakodynamische Populationsanalyse von Cariporide in der Therapie der koronaren Herz-Erkrankung unter Bypass-Operation

• Main Author: Harnisch, Lutz
• Other Authors: Roots, Ivar
• Format: Doctoral Thesis
• Language: German
• Published: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité 2003
• Subjects: Cariporide; Populations-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik; Koronar-Arterien-Bypass-Operation; Time-to-Event-Analyse; cariporide; population pharmacokinetics/pharmacodynamics; coronary artery bypass graft; time-to-event analysis; 610 Medizin; 33 Medizin; YB 9500; ddc:610
• Online Access: http://edoc.hu-berlin.de/18452/15471; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:11-10018436; http://dx.doi.org/10.18452/14819

Die Beurteilung der Wirkung von Cariporide auf dieEreignis-Wahrscheinlichkeit eines Herzinfarktes oder des Todes imRahmen einer Bypass-Operation ist Gegenstand der Arbeit. DasNHE-Austauschersystem in der Herzmuskelzelle induziert den unterIschämie durch den intrazellulären Protonenüberschusshervorgerufenen Na(+)- und Ca(2+)-Einstrom. Cariporide ist einNHE-Inhibitor, der den unter Ischämie durch die Ca(2+)-Überladunginduzierten Herzmuskelzelltod verzögern soll. In einer kombinierten Phase-II/III-Studie (GUARDIAN, n=11590) war derEinfluss verschiedener intravenöser Dosen von Cariporide auf dieHäufigkeit von Herzinfarkt oder Tod in ACS/NQMI, PTCA undCABG-Patientenkollektiven untersucht worden. Nur die höchstdosierteCABG-Gruppe zeigte eine signifikante Reduktion der Ereignisrate um24,7% (p=0,027) gegenüber Placebo. Diese schwacheDosis-Wirkungs-Beziehung konnte durch eine pharmakokinetische undpharmakodynamische Populationsanalyse in eineKonzentrations-Wirkungs-Beziehung überführt werden. Zur Entwicklungdes Populationsmodells waren verschiedene Submodelle notwendig: 1. Modell für den Zeitverlauf der Ereignisrate: Durch Kombination zweier Weibull-Verteilungen ist es möglich, die beobachteten Daten als Überlebenszeitfunktion nach CABG zu beschreiben. Ein akutes, unmittelbar auf die CABG-Operation zurückzuführendes Risiko wird hier von einem chronischen Risiko unterschieden. 2. Pharmakokinetisches Modell: Ein multiexponentielles populationspharmakokinetisches Modell ist notwendig zur Beschreibung der PK nach iv-Applikation von Cariporide bei Probanden und Patienten. 3. Pharmakodynamisches Modell: Über ein empirisches logistisches Modell wird die Reduktion des akuten Risikos mit der mittleren Cariporide Plasmakonzentration unter der Bypass-Operation verknüpft. In einer Substudie der GUARDIAN-Hauptstudie konnte daspopulationspharmakokinetische Modell aus der früherenPhase-I-Entwicklung mit Probanden für die Patienten validiert werden.Die mit Hilfe der individüllen Dosierung, der demographischen Datenund dem Populationsmodell für die Periode mit dem höchsten Risikowährend der CABG-Operation vorhergesagten mittlerenPlasmakonzentrationen flossen in die Analyse derKonzentrations-Zeit-Abhängigkeit der Ereignis-Wahrscheinlichkeit ein. Eine untere Schwellenkonzentration (0,5mg/l), unterhalb der mitkeinem Effekt zu rechnen ist, wurde bestimmt. Die Daten erlaubten dieSchätzung des maximalen Effekts nur unzureichend. Die maximaleRisikoreduktion von 60% wurde mit einem Konfidenzintervall von29% bis 100% geschätzt. Unter Einsatz einer linearen Näherungdes Hill-Modells wurde eine obere Schwellenkonzentration bei 0,9mg/lbestimmt. Nur 37% aller Patienten der 80mg-Dosisgruppe erreichtenmittlere Konzentrationen oberhalb der unteren Schwellenkonzentration,in der 120mg-Dosisgruppe waren es immerhin schon 75% allerPatienten. Die Infusion von 120mg Cariporide über eine Stunde gefolgt voneiner Erhaltungsdosis von 20mg/h für weitere 47 Stunden sollte bei95% der Patienten während der CABG-Operation zu mittlerenKonzentrationen über der minimal effektiven Konzentration von0,5mg/l führen. Eine auf diese Weise mittels Simulationenoptimierte Dosierungsregel sollte während der CABG-Operation zu einemerhöhten Schutz der Patienten gegen die Folgen ischämischerEreignisse führen. Eine weitere Erhöhung der Erhaltungsdosis aufbis zu 40mg/h mit einer entsprechenden Anpassung der Initialdosissollte 95% der Patienten sogar über die bisher nur unsicher zubestimmende obere Grenzkonzentration von 0,9mg/l bringen. Solltenkeine dosislimitierenden Nebenwirkungen auftreten, kann dieseErhöhung sowohl der Initialdosis als auch der Erhaltungsdosis zueiner weiteren Verbesserung während der Risikoperiode führen undeinen weiteren potentiellen klinischen Vorteil für Cariporideerbringen. === Subject of this analysis is the assessment of the effect of cariporideon the event probability of a myocardial infarction (MI) or death inthe scope of a coronary artery bypass graft. Thesodium-hydrogen-exchange system (NHE) in the myocardial cell inducesthe sodium and calcium influx caused by an ischaemia induced hydrogenoverload. Cariporide is a NHE-inhibitor which is seen to be delayingthe necrosis of myocardial cells caused by the ischaemia inducedcalcium influx. The influence of different intravenous doses of cariporide on thefrequency of MI and death in ACS/NQMI, PTCA, and CABG patients hadbeen investigated in a combined phase II/III trial (GUARDIAN,n=11590). Only the highest dosed CABG-subgroup showed a significantreduction of the event-rate compared to placebo of 24.7% (p=0.027).This weak dose-effect-relationship could be translated into aconcentration-effect relationship by using a populationpharmacokinetic/pharmacodynamic (PK/PD) analysis. To develop thispopulation model a series of sub-models were established: 1) Model for the time-to-event progression: using a combination of two Weibull-distributions, it was possible to describe the observed data following the CABG procedure by means of a survival-function. An acute risk, likely to be related to the CABG-procedure could be discriminated from a chronic risk. 2) Pharmacokinetic model: a multi-exponential population PK model was necessary to describe the PK after iv-application of cariporide in volunteers as well patients. 3) Pharmacodynamic model: using an empirical logistic model the reduction of the acute risk was linked to the cariporide plasma-concentrations. In a sub-study of the GUARDIAN-main study, the population PK model ofthe phase I development in volunteers had been be validated. Usingthe individual dosing, the individual demographic information and thepopulation PK model mean concentrations were calculated for the periodof the highest risk during the CABG procedure. Those concentrationswere then introduced into the analysis of the concentration timedependency of the event probability. A lower threshold concentration (0.5mg/l) was estimated beneath thatno effect would be expected. The data permitted the estimation of themaximum effect only insufficiently. A maximum risk reduction of 60%was estimated with a confidence interval from 29% to 100%. Using thelinear approximation of the Hill-model an upper thresholdconcentration of 0.9mg/l could be determined. Mean concentrationsunder risk were reached above the lower threshold concentration inonly 37% of all patients in the 80mg dose group, whereas in the 120mgdose-group already 75% of the patients exceeded the lower thresholdconcentration. The infusion of 120mg cariporide for an hour followed by a maintenancedose of 20mg/h for further 47 hours should maintain in 95% of thepatients during the CABG-procedure mean concentrations above theminimal effective concentration of 0.5mg/l. A dose regimen optimisedin this sense by means of simulations should lead to an increasedprotection against ischemic events during and after theCABG-operation. A further increase of the maintenance dose up to40mg/h with a corresponding adaptation of the initial dose shouldshift at least 95% of the patients above the so far impreciseestimated upper threshold concentration of 0.9mg. If no dose limitingside-effects occur, this increase of both the initial dose and themaintenance dose may lead to a further improvement during the riskperiod and may result in a further potential clinical advantage forcariporide.