Genetische Einflußfaktoren auf den Lipidstoffwechsel

• Main Author: Knoblauch, Hans
• Other Authors: Utermann, Gerd
• Format: Doctoral Thesis
• Language: German
• Published: Humboldt-Universität zu Berlin, Medizinische Fakultät - Universitätsklinikum Charité 2002
• Subjects: Lipidstoffwechsel; Modifizierende Genes; Cholesterin; Phänotypische Variabilität; Lipid metabolism; modifier genes; Cholesterol; phenotypic variability; 610 Medizin; 33 Medizin; YC 7400; ddc:610
• Online Access: http://edoc.hu-berlin.de/18452/14496; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:kobv:11-10024147; http://dx.doi.org/10.18452/13844

Herz-Kreislauf-Erkrankungen als Folge arteriosklerotischer Prozesse sind die häufigste Todesursache weltweit. Lipidstoffwechselstörungen sind ein wichtiger Risikofaktor für die Pathogenese der Arteriosklerose. Komplexe Phänotypen, wie z.B. der Lipidstoffwechsel, werden durch eine Vielzahl von genetischen und Umweltfaktoren beeinflusst. Obwohl der Lipidstoffwechsel biochemisch gut charakterisiert ist und viele Gene, die für Proteine innerhalb des Lipidstoffwechsels kodieren bekannt sind, sind die spezifischen genetischen Faktoren, die die Variabilität des Lipidstoffwechsels beeinflussen, weitgehend unbekannt. Die vorgelegten Studien zeigen verschiedene Ansätze, wie genetische Faktoren, die die Variabilität des Lipidstoffwechsels beeinflussen, identifiziert und quantifiziert werden können. Dabei wird ein besonderer Schwerpunkt auf die Untersuchung der Variabilität im nicht-pathologischen Bereich des Stoffwechsels gelegt. Im Rahmen der durchgeführten Arbeiten wurden: 1. modifizierende Genorte bei familiären Hyperlipidämien identifiziert. Dieser Ansatz wurde am Beispiel von zwei Familien mit familiärer Hypercholesterinämie aus Israel und Syrien illustriert. Mit Hilfe der Familie aus Israel wurde ein Genort, der für einen Cholesterin-senkenden Effekt verantwortlich ist, kartiert. Mit Hilfe der Familie aus Syrien wurde ein Gen für die Ausprägung von Xanthomen postuliert. 1. der Einfluß von Genen und Genorten auf die Variabilität des Lipidstoffwechsels in einer Zwillingspopulation nachgewiesen. Dieser Anstz wurde anhand von Genorten auf Chromosom 13q (Cholesterin-senkender Genort), auf Chromosom 8 (Lipioprotein Lipase und Makrophagen Scavenger Rezeptor) und dem PPAR?-Gen auf Chromosom 3 illsutriert. 3. der Einfluß einzelner genetischer Varianten in sechs Kandidatengenen des Lipidstoffwechsels in einer familienbasierten Stichprobe quantifiziert. 4. ein mathematisches Modell des Lipidstoffwechsels entwickelt, mit dem Ziel, sich der Komplexität des Stoffwechsels sowohl von experimenteller als auch von theoretischer Seite her zu nähern. === Cardiovascular disease resultung from atherosclerotic processes are the most commonest cause of death worldwide. Lipid disturbances are a major risk factor in the pathogenesis of atherosclerosis. Complex phenotypes, e.g. lipid metabolism, are influenced by a variety of genetic and environmental factors. Although lipid metabolism is well characterized biochemically and many genes, coding for proteins of lipid metabolism are known, the specific genetic variants, influencing the variability of lipid metabolism are largely unknown. The studies presented show different approaches to the identification of genetic factors contributing quantitatively and qualitatively to the variability of lipid metabolism. This work puts an emphasis on the variability in the non-pathological range of lipid concentrations. The following issues are addressed in the context of this work: 1. Identification of modifying genes of familial lipid disorders. This approach is illustrated for two families with familial hypercholesterolemia from Israel and Syria. The family from Israel allowed the mapping and identification of a cholesterol-lowering gene locus. The family from Syria helped postulating a giant xanthoma gene. 2. The influence of genes and gene loci on the variability of lipid metabolism using a twin cohort. This approach was illustrated for gene loci on chromosome 13q (cholesterol-lowering gene locus), chromosome 8 (Lipoprotein lipase and macrophage scavenger receptor gene locus), and the PPAR?-gene on chromosome 3. 3. The influence of single nucleotide polymorphisms in six lipid metabolism relevant genes using a family based association approach. 5. A mathematical model of lipid metabolism was developed. The goal was to approach the complexity of lipid metabolism experimentally as well as theoretically.