Stochastic dynamics in olfactory signal transduction and development
The purpose of the senses of animals (and humans) is to translate information available in the external environment into internal information that can be processed by the brain. In the case of the olfactory sense -- the sense of smell -- this is information about the type and concentration of odoura...
| Main Author: | |
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| Other Authors: | |
| Format: | Doctoral Thesis |
| Language: | English |
| Published: |
Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden
2006
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| Subjects: | |
| Online Access: | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:swb:14-1159519135136-22697 http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:swb:14-1159519135136-22697 http://www.qucosa.de/fileadmin/data/qucosa/documents/1802/1159519135136-2269.pdf |
| Summary: | The purpose of the senses of animals (and humans) is to translate information available in the external environment into internal information that can be processed by the brain. In the case of the olfactory sense -- the sense of smell -- this is information about the type and concentration of odourants. In the last 15 years major progress has been made in the experimental understanding of the first two stages of the olfactory sense: the signal transduction inside the cilia of the olfactory receptor neurons and the first 'relay station' in the brain, the olfactory bulb, as well as the connection between these two. Theoretical studies that classify the experimentally achieved knowledge or help in testing different biological hypotheses are only starting to be developed. The present work aims to contribute to the theoretical understanding of the first two stages of the olfactory sense. The first processing of the olfactory information, the olfactory signal transduction, is accomplished by a complex chemical network in the sensory cells with the task of coding the available information reliably over a wide range of stimulus strength. In the present work, methods from nonlinear dynamics combined with network theory (namely stoichiometric network analysis) are used to identify a specific negative feedback mechanism that accounts for a number of recently measured experimental results, e.g. oscillations in calcium concentration or the adaptation of the cell towards strong stimuli. This feedback is an experimentally well-established inhibition of cationic channels by the calcium-loaded form of the protein calmodulin. The results of the set of coupled nonlinear deterministic differential equations describing these dynamics agree quantitatively with experimental data. A bifurcation analysis of the system considered shows the robustness of the oscillatory solution against changes in parameters used. It also gives predictions that could serve as an experimental test of the proposed mechanism. Further abstraction and simplification of this specific signal transduction unit leads to a stochastic two-level system with negative feedback, that can not only be found in signalling systems but also in other branches of cell biology, e.g. regulated enzyme activity or in transcription dynamics. Whereas the description outlined above is fully deterministic, here the model system is intrinsically noisy. The influence of the feedback on the intrinsic noise as well as on the signalling properties of the module are analysed in detail by computing mean values, correlation and response functions of the two dynamical system variables using different analytical approaches. Common to all of them is that the intrinsic noise of the system is calculated from its dynamics rather than being introduced by hand. A master equation is used to get generally valid expressions for the mean values. Correlation and response functions for weak feedback are calculated within a path-integral description, and an easier self-consistent method with restricted validity is developed for future extensions of the module such as, e.g., the inclusion of diffusion. The results of the analytical methods are compared to each other and to the results of extended numerical simulations. The considered quantities allow for statements regarding the quality of the signal transduction properties of this module and the positive and negative effects of feedback on it. Going one step up in the information processing in the olfactory sense, another system is found that shows interesting dynamics during development and is influenced by stochastic effects: the formation of the neural map on the surface of the olfactory bulb -- stage two in the olfactory system. The dynamics of this very complex biological pattern formation process is studied mostly numerically focusing on three different aspects of axonal growth. Possible chemical guidance cues and the reaction of axonal growth cones to them are described using different levels of detail. There is strong experimental evidence for interactions among growing axons which is implemented in different ways into models. Finally, axon turnover is considered and used in the most promising simulation approach, where many axons grow as interacting directed random walkers. For each of these aspects, qualitative features of respective experiments are reproduced. === Die Sinne der Tiere (und Menschen) dienen dazu, Informationen über die Aussenwelt in neuronale, ' interne' Information zu 'übersetzen'. Im Falle des Geruchssinns sind dies Informationen über die Art und Konzentration von Geruchsstoffen. In den letzten 15 Jahren wurden grosse Fortschritte im experimentellen Verständnis der ersten beiden Stufen des Geruchssinns gemacht, sowohl was die Signaltransduktion in den Zilien der Geruchszellen betrifft, als auch bezüglich der ersten 'Schaltstelle' im Gehirn, dem olfaktorischen Bulbus (sowie in der Verbindung dieser beiden Stufen). Die Entwicklung theoretischer Studien, die die experimentell gewonnenen Daten klassifizieren können, befindet sich dagegen erst am Anfang. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, zum theoretischen Verständnis dieser ersten beiden Stufen beizutragen. Die erste Verarbeitung der olfaktorischen Information, die olfaktorische Signaltransduktion, wird durch ein komplexes chemisches Netzwerk in den Sinneszellen bewerkstelligt. In dieser Dissertation werden Methoden der nichtlinearen Dynamik, kombiniert mit Netzwerktheorie (stöchiometrische Netzwerkanalyse) benutzt, um einen negativen Rückkopplungsmechanismus zu identifizieren, der einige in neuerer Zeit gewonnene experimentelle Ergebnisse erklären kann, u.a. Oszillationen der Kalziumkonzentration oder die Anpassung der Zelle an starke Reize. Bei dieser Rückkopplung handelt es sich um eine experimentell gut bestätigte Hemmung eines Kationenkanals durch den Kalziumkomplex des Proteins Calmodulin. Das Ergebnis der vier gekoppelten nichtlinearen deterministischen Differenzialgleichungen, die das dynamische Verhalten des Systems beschreiben, stimmt quantitativ mit experimentellen Daten überein. Eine Bifurkationsanalyse zeigt die Robustheit der oszillierenden Lösung gegenüber Veränderungen der verwendeten Parameter und macht Vorhersagen möglich, die als experimentelle Tests des vorgeschlagenen Mechanismus dienen können. Eine weitere Abstrahierung der oben beschriebenen Signaltransduktionseinheit führt zu einem stochastischen Zweiniveausystem mit negativer Rückkopplung, das nicht nur in Signalsystemen gefunden werden kann, sondern auch in anderen Bereichen der Zellbiologie. Im Gegensatz zu der oben beschriebenen, komplett deterministischen Beschreibung zeigt das hier betrachtete Modellsystem intrinsisches Rauschen. Der Einfluss der Rückkopplung auf das Rauschen sowie auf die Signalübertragungseigenschaften des Moduls werden detailliert analysiert, indem mit Hilfe verschiedener analytischer Methoden Mittelwerte, Korrelations- und Antwortfunktionen des Systems ausgerechnet werden. Diese Methoden habe alle gemein, dass das intrinsische Rauschen des Systems aus der Dynamik selbst berechnet wird und nicht ' von Hand' eingefügt wird. Um allgemeingültige Ausdrücke für die Mittelwerte zu bekommen, wird eine Mastergleichung aufgestellt und gelöst. Die Korrelations- und Antwortfunktionen werden für schwache Rückkopplung mit Hilfe einer Pfadintegralmethode ausgerechnet, und eine einfachere, selbstkonsistente Methode begrenzter Gültigkeit wird für mögliche Erweiterungen des Systems, z.B. die Berücksichtigung von Diffusion, entwickelt. Die Ergebnisse der verschiedenen analytischen Methoden werden miteinander und mit den Ergebnissen ausführlicher numerischer Simulationen verglichen. Die betrachteten Grössen ermöglichen Aussagen über die Qualität der Signaltransduktion dieses Moduls sowie über die positiven und negativen Effekte der Rückkopplung auf diese. Ein weiteres Beispiel für interessante und von stochastischen Effekten beeinflusste Dynamik findet man einen Schritt weiter in der olfaktorischen Signalverarbeitung: Die während der Entwicklung stattfindende Ausbildung der neuronalen Karte auf der Oberfläche des olfaktorischen Bulbus, der zweiten Stufe des olfaktorischen Systems. Die Dynamik dieser sehr komplexen biologischen Musterbildung wird mittels numerischer Simulationen untersucht, wobei der Schwerpunkt auf drei verschiedene Aspekte axonalen Wachstums gesetzt wird. Die Reaktion axonaler Wachstumskegel auf mögliche chemische Signalstoffe wird verschieden detailliert beschrieben. Es gibt deutliche experimentelle Hinweise auf Wechselwirkung zwischen Axonen, was in den Modellen auf verschiedene Arten implementiert wird. Schliesslich wird die Erneuerung der Axone betrachtet und im vielversprechendsten Modell, in dem viele Axone als wechselwirkende gerichtete random walkers simuliert werden, berücksichtigt und analysiert. Für jeden dieser drei Aspekte können entsprechende experimentelle Ergebnisse qualitativ reproduziert werden. |
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