Effizienz einer Kombinationstherapie aus G-CSF und mononukleären Knochenmarkzellen in einem präklinischen Schlaganfallmodell

• Main Author: Pösel, Claudia
• Other Authors: Fraunhofer-Institut für Zelltherapie und Immunologie, Zelltherapie
• Format: Doctoral Thesis
• Language: German; English
• Published: Universitätsbibliothek Leipzig 2015
• Subjects: G-CSF; Zelltherapie; Schlaganfall; Immunsystem; cell therapy; stroke; immune system; ddc:610
• Online Access: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:15-qucosa-175086; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:15-qucosa-175086; http://www.qucosa.de/fileadmin/data/qucosa/documents/17508/Dissertation%20Claudia%20P%C3%B6sel.pdf

Eine Vielzahl präklinischer Schlaganfallstudien zeigte die neuroprotektive und neuroregenerative Wirkung des hämatopoetischen Wachstumsfaktors G-CSF (Granulozyten-Kolonie stimulierender Faktor). Ein Wirkungsmechanismus des G-CSF ist die Mobilisation von protektiven Knochen-markzellen in die ischämische Läsion, wobei diese zeitverzögert nach G-CSF-Gabe stattfindet. Eine zusätzliche frühzeitige Transplantation mononukleärer Knochenmarkzellen (BM MNC) könnte diese therapeutische Lücke füllen. Ziel der vorliegenden Studie war es, die Wirksamkeit dieser Kombinations-therapie in einem Schlaganfallmodell der spontan hypertensiven Ratte (SHR) zu testen. Syngene BM MNC wurden aus dem Knochenmark von SHRs durch immunmagnetische Depletion der Granulozyten isoliert. Nach Verschluss der Arteria cerebri media wurde den Tieren über insgesamt 5 Tage G-CSF verabreicht und zusätzlich zu einem frühen (6h nach Schlaganfall) oder späteren (48h nach Schlaganfall) Zeitpunkt BM MNC intravenös appliziert. Unbehandelte Schlaganfalltiere sowie Tiere mit alleiniger G-CSF-Therapie dienten als Kontrolle. Das Infarktvolumen wurde weder durch die alleinige G-CSF-Gabe noch durch die zusätzliche Zelltherapie verändert. Dennoch wiesen Tiere mit G-CSF-Einzeltherapie eine anhaltende funktionelle Verbesserung des sensomotorischen Defizites auf. Während die zusätzliche frühzeitige Zelltransplantation (6h) keinen weiteren Therapieeffekt zeigte, führte die Zelltransplantation nach 48h zu einer Aufhebung des protektiven G-CSF Effektes. Die G-CSF-Therapie bewirkte erwartungsgemäß einen deutlichen Anstieg der zirkulierenden Leukozyten. Interessanterweise wurde der Granulozytengehalt im Blut und in der Milz durch die einmalige Zelltherapie nach 48h signifikant erhöht. Ein Großteil der transplantierten BM MNC (48h) konnte in der Milz nachgewiesen werden und führte dort vermutlich zu einer kompetitiven Hemmung des Granulozytenabbaus. Dies hatte sowohl den Anstieg der zirkulierenden Granulozyten als auch deren vermehrte Infiltration in das ischämische Hirngewebe zur Folge und könnte schließlich den negativen Einfluss auf die funktionelle Verbesserung erklären. Die beobachteten Interaktionsmechanismen werfen ein interessantes Licht auf die mögliche Wirkungsweise von Zelltherapien und unterstreichen die entscheidende Rolle des Immunsystems in der Pathophysiologie des Schlaganfalls.