Synthese von Cyclooxygenase-2-Inhibitoren als Grundlage für die funktionelle Charakterisierung der COX-2-Expression mittels PET

• Main Author: Laube, Markus
• Other Authors: Technische Universität Dresden, Fakultät Mathematik und Naturwissenschaften
• Format: Doctoral Thesis
• Language: deu
• Published: Saechsische Landesbibliothek- Staats- und Universitaetsbibliothek Dresden 2015
• Subjects: COX-2; Cyclooxygenase; Fluor-18; 18F; Inhibitor; Radiotracer; Indol; Pyrazolo[1; 5-b]pyridazin; Pyrrolo[3; 2; 1-hi]indol; Carbaboran; cyclooxygenase; inhibitor; fluorine-18; radiotracer; imaging; ddc:540; rvk:YR 2520; Positronen-Emissions-Tomographie; Radioindikator; Prostaglandinsynthase
• Online Access: http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-160091; http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:bsz:14-qucosa-160091; http://www.qucosa.de/fileadmin/data/qucosa/documents/16009/Laube_Dissertation_Synthese.pdf

Eine erhöhte COX-2-Expression wird bei Krankheiten wie rheumatoider Arthritis aber auch Parkinson, Alzheimer und Krebs beobachtet. Die nichtinvasive Visualisierung und Quantifizierung der COX 2-Expression in vivo mittels Positronen-Emissions-Tomographie (PET) könnte wertvolle Beiträge zur Diagnose dieser Krankheiten liefern. Zur Nutzung der PET-Technik werden geeignete COX-2-adressierende Radiotracer benötigt, deren Entwicklung auch die Identifizierung neuer, der Radiomarkierung zugänglicher COX-2-Inhibitoren als Leitstrukturen voraussetzt. Ziel dieser Arbeit war die Synthese von selektiven, der Radiomarkierung zugänglichen COX 2-Inhibitoren und deren In-vitro-Evaluierung, um Verbindungen zu identifizieren, die für eine weitere Entwicklung zu COX-2-adressierenden Radiotracern geeignet sind. Im Rahmen dieser Arbeit wurden ausgehend von literaturbekannten COX-2-Inhibitoren zwei grundlegende Strategien verfolgt: die Derivatisierung an der Peripherie sowie der Austausch von Strukturelementen im Grundgerüst der COX-2-selektiven Inhibitoren. In dieser Arbeit wird zum einen die Synthese der Zielverbindungen (Diphenyl-substituierte Indol-, Pyrazolo[1,5-b]pyridazin-, 1,2-Dihydropyrrolo[3,2,1-hi]indol- und Pyrrolo[3,2,1-hi]indol-Derivate sowie 2-Carbaboranyl-substituierte Indol-Derivate) und deren strukturanalytische Charakterisierung vorgestellt. Es konnte die McMurry-Cyclisierung als neuer Zugang für die Synthese von Carbaboranyl-substituierten Verbindungen und 1,2-Dihydropyrrolo[3,2,1-hi]indol-Derivaten sowie die Dehydrogenierung mittels DDQ als neue Variante zur Synthese von Pyrrolo[3,2,1-hi]indol-Derivaten etabliert werden. Durch Röntgeneinkristallstrukturanalyse wurde die Molekülstruktur von sechs Zwischenverbindungen und neun Zielverbindungen aufgeklärt. Zum anderen erfolgte die Charakterisierung der Verbindungen in vitro, wobei die COX-inhibitorischen Eigenschaften mit einem Fluoreszenz-basierten, einem Enzymimmunoassay (EIA)-basierten und einem [14C]Arachidonsäure-basierten COX-Assay bestimmt und zudem viele Verbindungen hinsichtlich ihrer Redoxeigenschaften untersucht wurden. Im Besonderen die hergestellten Indol-Derivate besitzen antioxidative Eigenschaften, die bei der Untersuchung der COX inhibitorischen Eigenschaften beachtet werden müssen. Die Derivatisierung an der Peripherie der bekannten Inhibitoren führte zur Identifizierung von zwei Aminosulfonyl-substituierten Indol-Derivaten und einem Fluorethoxy-substituierten Pyrazolo[1,5 b]pyridazin-Derivat, die grundsätzlich geeignete Kandidaten für eine weitere Entwicklung zum Radiotracer darstellen. Das Fluorethoxy-substituierte Pyrazolo[1,5 b]pyridazin-Derivat wurde im Rahmen dieser Arbeit mit Fluor-18 markiert und die initiale Charakterisierung des Radiotracers in vitro durchgeführt. Der Austausch von Strukturelementen im Grundgerüst der literaturbekannten COX-2-Inhibitoren mit voluminöseren Gruppen führte zum einen bei Austausch eines Phenylrings gegen einen Carbaboranyl-Cluster zum Verlust der COX-inhibitorischen Eigenschaften, was eine weitere Entwicklung dieser Verbindungen zum Radiotracer ausschließt. Zum anderen wurde ausgehend von 2,3-Diphenyl-1H-indol-Derivaten die bicyclische auf eine tricyclische Kernstruktur vergrößert. Dies lieferte hoch affine und selektive COX-2-Inhibitoren. Unter den hergestellten Verbindungen wurden ein 1,2-Dihydropyrrolo[3,2,1-hi]indol- und drei Pyrrolo[3,2,1-hi]indol-Derivate als vielversprechende Kandidaten für die weitere Entwicklung zum Radiotracer identifiziert.