Rôle des microARN dans la différenciation de l'épithélium respiratoire humain : caractérisation de miR-449 comme acteur central de la multiciliogenèse conservé chez les vertébrés

• Main Author: Chevalier, Benoît
• Language: fra
• Published: Université Nice Sophia Antipolis 2013
• Subjects: [SDV:SA] Life Sciences/Agricultural sciences; [SDV:SA] Sciences du Vivant/Sciences agricoles; MicroARN 449; MiR-449; Épithélium respiratoire humain; Épiderme de xénope; Cellule multiciliée; Différenciation; Notch; Petites GTPases; Cil motile
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01070643; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/01/07/06/43/PDF/2013NICE4131.pdf

Chez les vertébrés, le battement coordonné des cils motiles présents par centaines à la surface apicale des cellules multiciliées (MCC) est requis pour propulser directionnellement les fluides biologiques à l'intérieur de certains organes (voies respiratoires, ventricules cérébraux, trompes utérines ou certaines structures embryonnaires). De nombreuses pathologies humaines sont associées à des défauts ciliaires ou à une perte des MCC (dyskinésies ciliaires, mucoviscidose, asthme,...). Dans ce contexte, mon travail de thèse a consisté à élucider les mécanismes complexes contrôlant la différenciation des MCC et donc la formation des cils motiles (multiciliogenèse). Par des approches de génomiques fonctionnelles à partir de deux modèles d'épithéliums multiciliés évolutivement éloignés (épithélium respiratoire humain et épiderme d'embryon de Xénope) nous avons identifié la famille des microARN (petits ARN non-codants régulateurs de l'expression génique) miR-449 comme majoritairement exprimée dans les MCC. Nous avons montré que miR-449 contrôle la multiciliogenèse i) en bloquant le cycle cellulaire, ii) en réprimant directement la voie de signalisation Notch et iii) en inhibant l'expression de la petite GTPase R-Ras. Enfin, nos travaux montrent que l'ensemble de ces mécanismes est conservé chez les vertébrés. En conclusion, miR-449 est un nouveau régulateur clé de la multiciliogenèse conservé au cours de l'évolution. Nos résultats pourraient ouvrir la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques utilisant des petits ARN régulateurs dans le traitement de certaines pathologies associées à des défauts ciliaires.