Etude des expressions hors-contexte de gènes tissus-spécifiques dans le cancer du poumon

• Main Author: Le bescont, Aurore
• Language: fra
• Published: Université de Grenoble 2013
• Subjects: [SDV:SA] Life Sciences/Agricultural sciences; [SDV:SA] Sciences du Vivant/Sciences agricoles; Cancer du poumon; Expressions ectopiques; Gène Cancer/Testis; Prolactine; Oncogène; Inhibiteur de HDAC; Biomarqueurs de tumeur; Biomarqueurs de pronostic
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01062177; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/01/06/21/77/PDF/35742_LE_BESCONT_AURORE_2013.pdf

Chacune de nos cellules possède l'information génétique nécessaire à la constitution de l'organisme entier, mais les cellules différenciées n'expriment qu'un répertoire restreint de gènes. Le contrôle des expressions des gènes apparaît fondamental dans la mise en place et le maintien de l'identité cellulaire. Le contrôle transcriptionnel, premier niveau de régulation de l'expression des gènes, est basé sur l'intégrité de la séquence génique et sur son accessibilité, elle-même conditionnée par les mécanismes épigénétiques contrôlant la dynamique chromatinienne. Dans un contexte pathologique, des altérations génétiques et/ou épigénétiques pourront alors être à l'origine de dérégulations géniques et mener à des fonctions cellulaires altérées. Lors du développement d'un carcinome bronchique, les cellules pulmonaires acquièrent une capacité de prolifération incontrôlée et une résistance accrue à l'apoptose. Ces caractéristiques phénotypiques, bases de la croissance tumorale, sont le reflet des anomalies qui s'accumulent dans le génome des cellules cancéreuses. Aux altérations génétiques somatiques (mutations ponctuelles, remaniements chromosomiques) s'ajoute un bouleversement global du paysage épigénétique, le tout conduisant une crise de l'identité cellulaire et à des dérégulations massives des expressions géniques. Alors que la répression aberrante de gènes (notamment des gènes suppresseurs de tumeur) a été largement étudiée, l'activation ectopique de gènes normalement silencieux demeure un aspect plus méconnu. Notre hypothèse de travail est que les expressions hors-contexte de gènes tissu-spécifiques puissent être non seulement impliquées dans le phénomène de cancérogenèse, mais également constituer des biomarqueurs tumoraux ou cibles thérapeutiques innovantes. Dans cette thèse, notre attention s'est portée sur le gène PRL codant la prolactine, normalement exprimée dans l'hypophyse et absente du poumon non tumoral. Nous avons détecté une activation ectopique du gène PRL dans 10% des tumeurs pulmonaires, principalement des tumeurs neuroendocrines. Nous avons observé que l'expression de PRL est associée à des tumeurs particulièrement agressives et à un pronostic sombre pour les patients. Nous avons également démontré que l'expression de PRL confère aux cellules cancéreuses pulmonaires une résistance accrue à un stress génotoxique. De manière inattendue, nos résultats suggèrent que l'effet oncogène de l'expression de PRL ne repose pas sur les mécanismes d'action classique de la prolactine et nous avons dû remettre en question l'hypothèse initiale d'une sécrétion de l'hormone par les cellules cancéreuses pulmonaires et d'une action autocrine/paracrine au sein de la tumeur via l'activation du récepteur à la prolactine. Le récepteur est en effet absent des cellules cancéreuses pulmonaires et le transcrit PRL exprimé est dépourvu de ses premiers exons, ce qui pourrait conduire à la production d'une protéine tronquée de son peptide signal, incapable d'emprunter la voie de sécrétion classique, et par conséquent retenue à l'intérieur de la cellule cancéreuse pulmonaire. Même si les mécanismes d'action in cellulo de la prolactine restent à décrypter, nos données suggèrent que l'expression ectopique de PRL pourrait constituer une nouvelle cible thérapeutique dans le traitement des tumeurs pulmonaires agressives. Ce travail de thèse, incluant également des résultats complémentaires obtenus sur trois gènes spécifiques du testicule exprimés de manière aberrante dans les tumeurs pulmonaires (BRDT, SOX30 et SPATA22) met en lumière l'intérêt des expressions ectopiques. Celles-ci peuvent en effet fournir de nouveaux outils de diagnostic et de pronostic aux cliniciens, mais également de nouvelles approches ciblées en complément des thérapies classiques qui ne suffisent pas à limiter la mortalité importante due aux néoplasies pulmonaires.