Modélisation théorique du développement tumoral sous fenêtre dorsale : Vers un outil clinique d'individualisation et d'optimisation de la thérapie

• Main Author: Lesart, Anne-Cécile
• Language: fra
• Published: Université de Grenoble 2013
• Subjects: [SDV:MHEP] Life Sciences/Human health and pathology; [SDV:MHEP] Sciences du Vivant/Médecine humaine et pathologie; Fenêtre dorsale; Modélisation multi-échelle; Modèle computationnel; Croissance tumorale; Angiogénèse; Couplage et optimisation des thérapies
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-01061838; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/01/06/18/38/PDF/35475_LESART_2013_archivage.pdf

Le travail réalisé durant cette thèse a eu pour objectif de développer un modèle théorique spécifiquement dédié au contexte du développement tumoral tel qu'il peut être observé sous une fenêtre dorsale implantée sur une souris. Le modèle développé est un modèle hybride multi-physique et multi-échelle qui couple deux modules principaux. Le premier module modélise la croissance tumorale par un automate cellulaire qui permet de différencier l'état de chaque cellule en fonction de son histoire (cycle cellulaire), et de son environnement (espace disponible pour proliférer, présence d'oxygène). Le second module modélise le réseau vasculaire et le flux sanguin et rend compte de l'angiogenèse (apparition de nouveaux vaisseaux) et de l'adaptation du diamètre des vaisseaux, en fonction de l'évolution des contraintes hémodynamiques, nettement visible sous la fenêtre dorsale. L'ensemble des processus diffusifs (diffusion de l'oxygène et des facteurs de croissance vasculaire) sont décrits par des équations aux dérivées partielles, couplées à des automates cellulaires qui permettent de localiser à chaque instant pour chaque équation les termes sources (production) et les termes puits (consommation) pour chaque entité diffusive. Les simulations numériques réalisées montrent dans quelle mesure il est possible de rendre compte des observations expérimentales sur le plan qualitatif, qui nécessite la neutralisation des biais numériques ; et sur le plan quantitatif, pour reproduire la cinétique de croissance tumorale et l'évolution de la densité vasculaire. Le modèle numérique de l'évolution tumorale sous fenêtre dorsale est ensuite utilisé pour tester les effets de deux types de molécules : cytotoxiques et anti-vasculaires. Les simulations numériques de ces deux types de traitement explorent différents protocoles, définis par le mode d'action de la molécule, la dose administrée et la fréquence d'administration. Les résultats montrent comment il est alors possible de définir un protocole optimum pour une tumeur donnée en direction d'une individualisation de la thérapie. Ce modèle intégré a permis de poser de façon satisfaisante les bases d'un clone numérique du modèle expérimental d'évolution tumorale sous fenêtre dorsale même si certains aspects nécessitent encore quelques améliorations. La validation des aspects thérapeutiques restera encore à accomplir avant de pouvoir envisager à terme le remplacement (au moins partiel) de l'animal par l'ordinateur.