Fonctions moléculaires des hélicases ARN DDX5 et DDX17 dans la biologie du muscle dans un contexte sain et pathologique

• Main Author: Polay Espinoza, Micaela
• Language: fra
• Published: Université Claude Bernard - Lyon I 2014
• Subjects: [SDV:SA] Life Sciences/Agricultural sciences; [SDV:SA] Sciences du Vivant/Sciences agricoles; Épissage alternatif; Hélicases ARN; Myogénèse; Différenciation myogénique; DM1
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00988051; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/98/80/51/PDF/TH2014_Polay-Espinoza_Micaela.pdf

Les ARN hélicases DDX5 et DDX17 sont des protéines " multi-tâches ", elles sont impliquées dans de nombreuses étapes de la régulation du métabolisme des ARNs dont la transcription, l'épissage et la dégradation des ARNs. Lors de processus biologiques complexes tels que la myogénèse, les programmes d'expression génique sont profondément modifiés. Durant mon travail de thèse, j'ai contribué à montrer que DDX5 et DDX17 sont des protéines orchestratrices de la différenciation en coordonnant de manière directe et dynamique plusieurs niveaux de régulation génique. DDX5 et DDX17 contrôlent l'activité du facteur de transcription MyoD, régulateur majeur de la myogénèse ainsi que des microARNs spécifiques du muscle miR-1 et miR-206. Ceux-ci ciblent et régulent en retour l'expression de DDX5 et DDX17 mettant en place une boucle de rétro-contrôle négative induisant la diminution d'expression de ces deux protéines au cours de la différenciation. Enfin, cette diminution d'expression permet la mise en place d'un programme d'épissage participant à l'acquisition de phénotypes morphologiques des cellules différenciées. D'un point de vue mécanistique, il apparaît qu'un sous-groupe des événements d'épissage régulés durant la différenciation est contrôlé par la coopération de DDX5 et DDX17 avec le facteur d'épissage hnRNP H/F. D'autre part, DDX5 a aussi été impliqué dans un contexte pathologique du muscle. Cette hélicase interagit avec la mutation responsable de la Dystrophie Myotonique de type 1 (DM1). Durant ma thèse, j'ai produit des résultats préliminaires suggérant un rôle de DDX5 dans la mise en place des défauts d'épissage observés dans cette pathologie