Génétique de la Sclérose En Plaques: Héritabilité manquante et Charge génétique

• Main Author: Damotte, Vincent
• Language: FRE
• Published: Université Pierre et Marie Curie - Paris VI 2013
• Subjects: [SDV:GEN:GH] Life Sciences/Genetics/Human genetics; [SDV:GEN:GH] Sciences du Vivant/Génétique/Génétique humaine; Sclérose En Plaques; Maladie complexe; Héritabilité manquante; Charge génétique; Prédisposition; Association; Réseaux de gènes
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00929806; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/92/98/06/PDF/Manuscrit_These_Damotte_HAL.pdf

La Sclérose En Plaques (SEP) est une maladie multifactorielle résultant de l'interaction de facteurs environnementaux, aujourd'hui inconnus, et de facteurs génétiques. Ces dernières années, la recherche génétique a connu de grandes avancées. En 2011, une importante étude internationale permis d'identifier 57 régions non-HLA de prédisposition à la SEP, expliquant ainsi 17% de sa composante génétique, les 83% restants étant appelés " héritabilité manquante ". Au cours de mon doctorat, j'ai mené ou participé à différents projets dans le but d'identifier cette héritabilité manquante et dont les hypothèses reposaient sur l'augmentation de la taille des échantillons pour augmenter la puissance statistique des études, l'identification des variants causaux des régions génomiques mises en évidence lors des études précédentes, l'étude des régions non investiguées jusqu'à présent et des variants interagissant au sein d'un même réseau biologique et l'étude de charge génétique individuelle. Un des projets auquel j'ai participé a permis d'augmenter le nombre de variants connus associés à la SEP à 110, hors HLA. Cependant, 77% de la composante génétique de la maladie reste encore à identifier. D'autres hypothèses sont à explorer comme par exemple l'identification de variants de prédisposition spécifiques à une sous-population, l'identification de variants de risque localisés dans des régions déjà connues mais qui ne seraient présents que chez les individus non-porteurs des allèles de risque déjà identifiés dans ces régions. Le défi majeur des années à venir sera de corréler les variants de risque à leurs effets fonctionnels et des profils génétiques spécifiques à un phénome SEP exhaustif.