Synthèse et évaluation d'inhibiteurs du transport de l'iode dans la thyroïde

• Main Author: Lacotte, Pierre
• Language: FRE
• Published: Université Paris Sud - Paris XI 2012
• Subjects: [CHIM:OTHE] Chemical Sciences/Other; [CHIM:OTHE] Chimie/Autre; Iode; Relations structure-activité; Inhibiteur; Symporteur Na+/I; Dihydropyrimidinone; Tétrahydro-β-carboline; Photomarquage d'affinité; FRTL-5; Pharmacophore; Arsenic/cérium
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00923159; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/92/31/59/PDF/VA_LACOTTE_PIERRE_18122012.pdf

L'objectif de ces travaux est de découvrir et de valoriser des petites molécules organiques inhibant l'influx de l'iode dans les cellules thyroïdiennes. Ces composés présentent en effet un double intérêt : à court terme, ils peuvent être dérivés en biosondes afin de mieux caractériser les protéines impliquées dans les mécanismes de transport d'iode par génétique chimique directe. A plus long terme, ces inhibiteurs représentent des candidats-médicaments potentiels pour le traitement de pathologies thyroïdiennes et/ou pour la protection de populations exposées aux radioisotopes de l'iode. Pour chacune des deux familles d'inhibiteurs considérées, nous avons donc tout d'abord synthétisé une chimiothèque d'une centaine d'analogues ; puis ces derniers ont été évalués biologiquement afin de fournir un ensemble de relations structure-activité. Par ailleurs, la configuration absolue des centres stéréogènes nécessaire à l'activité biologique a été déterminée : dans chacun des cas, une stéréochimie particulière est responsable du pouvoir inhibiteur des composés. A partir de ces informations, une dizaine d'analogues " de seconde génération " a été synthétisée dans chaque famille, en combinant plusieurs modifications structurales contribuant à l'activité biologique. Après évaluation biologique, neuf d'entre eux possèdent des IC50 < 6 nM et des propriétés physico-chimiques satisfaisantes pour des candidats-médicaments. Enfin, dans chaque famille, une biosonde photoactivable biotinylée a été synthétisée et utilisée en photomarquage d'affinité. Plusieurs protéines marquées spécifiquement ont été repérées, qui correspondraient à des protéines-cibles de chacun des inhibiteurs et dont l'identification reste à achever.