Étude des fonctions biologiques et oncosuppressives du gène de prédisposition aux Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 dans les tissus hormono-dépendants chez la souris

• Main Author: Seigne, Christelle
• Language: FRE
• Published: Université Claude Bernard - Lyon I 2009
• Subjects: [SDV:MHEP] Life Sciences/Human health and pathology; MEN1; Prostate; Glandes mammaires; Modèles murins; Cancer; Prolactinomes; Gène suppresseur de tumeurs; Néoplasie
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00877511; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/87/75/11/PDF/TH2009_Seigne_Christelle.pdf

Les mutations du gène MEN1 prédisposent au syndrome des Néoplasies Endocriniennes Multiples de type 1 (NEM1), caractérisé par des tumeurs endocrines multiples. Les souris hétérozygotes pour Men1 développent des tumeurs similaires, ainsi que des cancers de la prostate et des glandes mammaires, avec une incidence faible. J'ai pu montrer que l'expression de la protéine menin, codée par ce gène, est totalement inactivée dans les carcinomes prostatiques développés chez ces souris et est associée à une dérégulation de l'expression du récepteur aux androgènes et une inactivation de l'inhibiteur des CDK p27, un gène cible connu de menin. Des souris WapCre-Men1 F/F, où le gène Men1 est invalidé dans les cellules mammaires, développent des néoplasies intraépithéliales mammaires (MIN) avec une forte incidence à partir de 9 mois. Une fuite d'expression du transgène WapCre dans l'hypophyse entraîne en plus le développement de prolactinomes chez ces souris, les conduisant à une mort prématurée. Par diverses analyses, j'ai pu déterminer que l'augmentation de l'incidence de ces lésions ne pouvait pas être seulement expliquée par l'influence des prolactinomes. De manière intéressante, j'ai pu mettre en évidence une nette diminution du marquage membranaire de beta-caténine, un partenaire connu de menin, ainsi que de E-cadhérine dans les lésions MIN, suggérant une altération de la cohésion cellulaire en absence de menin. L'ensemble des données obtenues pendant ma thèse indiquent un rôle potentiel de l'invalidation du gène Men1 dans le développement de carcinomes prostatiques et de néoplasies mammaires chez la souris