Étude de la réversion du phénotype de Multi Drug Resistance (MDR) par de nouveaux dérivés stéroïdiens, in vitro sur des lignées cellulaires humaines et murines résistantes et in vivo par xénogreffes

• Main Author: Alame, Ghina
• Language: FRE
• Published: Université Claude Bernard - Lyon I 2009
• Subjects: [SDV:MHEP] Life Sciences/Human health and pathology; Phénotype MDR; Glycoprotéine-P; Stéroïdes; Cancer; Progestérone
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00877481; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/87/74/81/PDF/TH2009_Alame_Ghina.pdf

La chimiorésistance des cancers est caractérisée par une résistance pléïotropique à de multiples médicaments. Ce mécanisme est en partie causé par la surexpression des transporteurs à "ATP binding cassette" (Pgp, MRP1, BCRP...). Les inhibiteurs connus de ces transporteurs comme la cyclosporine A, le vérapamil et le RU486 sont toxiques à doses élevées. Dans cette étude, de nombreux dérivés stéroïdiens synthétisés au laboratoire à base de progestérone ou d'acides biliaires ont été évalués pour leur capacité à inhiber les transporteurs ABC et plus spécifiquement les fonctions de transport par la Pgp ou la BCRP. Plusieurs de ces dérivés synthétisés se sont avérés capables de restaurer complètement la sensibilité des cellules résistantes d'une manière plus importante que la cyclosporine A in vitro. De plus, le meilleur des nos dérivés testés s'est avéré capable in vivo de diminuer significativement la progression tumorale de xénogreffe sur les souris et d'augmenter la durée de survie des souris. Cette étude a ainsi permis d'ouvrir la voie au développement de nouveaux dérivés stéroïdiens peu toxiques ayant la capacité d'inhiber le phénotype MDR et de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses vis-à-vis des agents chimiothérapeutiques utilisés, avec un perspective d'application clinique