Conception et synthèse d'hétérocycles azotés et de dérivés stéroïdiens, modulateurs potentiels de transporteurs ABC (glycoprotéine-P)

• Main Author: Zeinyeh, Waël
• Language: FRE
• Published: Université Claude Bernard - Lyon I 2010
• Subjects: [SDV:MHEP] Life Sciences/Human health and pathology; Imidazo[4; 5-b]pyridin-7-one; Progestérone; Adénine; Oligocyclohexylidène; Ligand bivalent; Transporteurs ABC; Glycoprotéine-P; Cryptosporidium parvum
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00874305; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/87/43/05/PDF/TH2010_Zeinyeh_Wael_V_Abregee.pdf

La multichimiorésistance est caractérisée par une résistance simultanée à des agents chimiothérapeutiques de structures diverses, induite notamment par l'efflux des substances actives hors des cellules. Les transporteurs ABC (ATP-Binding Cassette) sont des protéines transmembranaires impliquées dans cet efflux et qui participent à l'échec du traitement de certains cancers. Par ailleurs, ce mécanisme d'efflux a également été évoqué dans le cadre de la résistance de certains microorganismes aux antimicrobiens. Dans cette étude, nous avons conçu et synthétisé des dérivés susceptibles d'inhiber certains transporteurs ABC, en particulier, la glycoprotéine-P (Pgp) impliquée dans la multichimiorésistance des tumeurs humaines, et CpABC3, rencontré chez le parasite Cryptosporidium parvum. Dans un premier temps, nous avons synthétisé trois dérivés de type 4-alkyl-imidazo[4,5-b]pyridin-7-one, hétérocycles destinés à se fixer sur le site à ATP des transporteurs ABC. L'activité de ces composés a été évaluée vis-à-vis d'un fragment recombinant (H6-NBD1) de CpABC3, et un de ceux-ci a montré une liaison (faible) à ce fragment. Nous avons ensuite préparé dix-sept dérivés bivalents susceptibles d'inhiber la Pgp, constitués d'une molécule d'adénine (ciblant le site à ATP) reliée à la progestérone (ciblant le site aux stéroïdes) par un bras de géométrie variable. Ces dérivés ont été testés sur des lignées cellulaires K562/R7 surexprimant la Pgp, et un de ceux-ci a montré une activité supérieure à celle de la progestérone. Enfin, nous avons mis au point une synthèse de chaînes de type oligocyclohexylidène, qui sont de bons candidats pour constituer des bras espaceurs rigides