Étude fonctionnelle de SMAP1 : un nouveau gène à la croisée du trafic vésiculaire et de l'oncogenèse

• Main Author: Sangar, Fatiha
• Language: FRE
• Published: Université Pierre et Marie Curie - Paris VI 2012
• Subjects: [SDV:CAN] Life Sciences/Cancer; cancer colorectal; système MMR; instabilité des microsatellites; gène cible; SMAP1; Arf6; endocytose clathrine-dépendante; prolifération cellulaire; invasion/migration
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00836162; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/83/61/62/PDF/Sangar_Fatiha_Manuscrit_de_ThA_se.pdf

La déficience du système de réparation des mésappariements de bases aboutit à une instabilité des séquences répétées ou microsatellites (MSI) qui engendre des mutations au niveau de gènes cibles de l'oncogenèse MSI. L'objectif de ma Thèse consistait à définir les conséquences fonctionnelles des mutations d'un nouveau gène cible de la tumorigenèse colorectale MSI : le gène SMAP1 (Small ArfGAP1) qui code une protéine de la famille ArfGAP (ADP ribosylation factor GTPase Activating Protein) spécifique d'Arf6, protéine impliquée dans de nombreux mécanismes cellulaires. Les mutations de SMAP1 sont spécifiques des tumeurs MSI de différentes origines tissulaires et n'apparaissent qu'au niveau de la répétition (A10). Dans les tumeurs colorectales primaires, la fréquence de mutations de SMAP1 observées diminue au cours de la progression tumorale suggérant que les tumeurs dépourvues de mutations de SMAP1 sont plus invasives. D'un point de vue fonctionnel, les mutations de SMAP1 ont pour conséquences un défaut dans le recyclage rapide du récepteur à la transferrine, une augmentation de la prolifération cellulaire et une diminution du pouvoir invasif en maintenant les jonctions adhérentes. Ainsi, nos observations montrant que les mutations de SMAP1 augmentent le pouvoir prolifératif mais diminuent le pouvoir invasif des lignées cellulaires issues de CCR MSI pourraient expliquer certaines caractéristiques cliniques des CCR MSI, les tumeurs MSI étant en effet des tumeurs volumineuses, ayant un faible pouvoir métastatique.