Rôle des lipoprotéines associées au virus de l'hépatite C et des microtubules dans l'entrée du virus dans la cellule et l'établissement de l'infection

• Main Author: Walic, Marine
• Language: FRE
• Published: Université Pierre et Marie Curie - Paris VI 2010
• Subjects: [SDV:MP:VIR] Life Sciences/Microbiology and Parasitology/Virology; Hépatite C; Virus; Lipoprotéine; Lipase; Microtubules : Souris uPA-SCID
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00814990; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/81/49/90/PDF/THESE_WALIC.pdf

L'hépatite C reste un problème majeur de santé publique. Malgré la mise au point d'un modèle de réplication du virus de l'hépatite C (VHC) in vitro, les mécanismes conduisant à l'infection restent encore mal connus. Le VHC est sécrété et circule dans le sérum associé à des lipoprotéines. L'importance des lipoprotéines pour le cycle viral nous a conduits à étudier le rôle de la lipoprotéine lipase (LPL), une enzyme lipolytique, dans l'infection de la cellule par le VHC. Nous avons montré que la LPL potentialise l'attachement et l'internalisation du virus par un mécanisme similaire à la clearance hépatique des lipoprotéines. La LPL dimérique forme un pont entre les lipoprotéines associées au virus et les HSPG à la surface des cellules. Néanmoins son action conduit à une inhibition de l'infection par les souches virales JFH-1 et J6/JFH-1 produites en culture cellulaire et dans les hépatocytes humains greffés à des souris chimériques uPA-SCID. L'analyse par ultracentrifugation en gradient d'iodixanol des virus produits in vitro et in vivo a montré la présence de deux populations virales : la première, de densité très faible, est beaucoup plus infectieuse que la seconde, de densité plus élevée. L'infection in vitro par ces deux populations virales est inhibée par la LPL. La LPL représente donc un nouvel inhibiteur de l'infection par le VHC. Nous avons également démontré que la présence d'un réseau de microtubules intact et dynamique est cruciale pour l'entrée du VHC et les étapes post-fusion qui mènent à l'infection. Enfin, nous avons mis en évidence une interaction de la protéine de capside avec les tubulines α et β, conduisant à une augmentation de la polymérisation des microtubules. Ces observations suggèrent que le VHC pourrait utiliser les mécanismes de polymérisation des microtubules pour établir l'infection, et la protéine de capside jouer un rôle essentiel dans ce processus. Les nouvelles approches antivirales pourraient donc cibler les éléments du cytosquelette et/ou des lipoprotéines associées aux particules virales.