Etude du rôle de la protéine INT6 dans la dégradation des ARN par la voie du "Nonsense Mediated mRNA Decay" (NMD) et dans la traduction et la dégradation des ARN histones

• Main Author: Neusiedler, Julia
• Language: ENG
• Published: Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON 2011
• Subjects: [SDV:SA] Life Sciences/Agricultural sciences; INT6; NMD; Histone; Tax; HTLV-1
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00736233; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/73/62/33/PDF/NEUSIEDLER_Julia_2011_These.pdf

Différentes observations montrent que la protéine INT6 humaine possède une activité suppresseur de tumeurs. Il a été démontré que chez l'homme le gène int6 était sous-exprimé dans environ 30% des cancers du poumon non à petits cellules et que cette sous-expression était un facteur de mauvais pronostic. Des expériences de criblage double hybride avec INT6 comme appât ont identifié une protéine nommée SLIP1 (SLBP Interacting Protein 1). Un effet de SLIP1 sur la traduction des ARN messager des histones a été montré. Les travaux que j'ai menés indiquent qu'INT6 en interagissant avec SLIP intervient dans le contrôle de la stabilité et de la traduction des ARNs codant pour les histones. Un knockdown d'INT6 provoque une baise des niveaux des histones endogènes sans avoir un effet au niveau d'ARN. Mes études, en révélant un nouveau mécanisme de dans lequel INT6 joue un rôle direct, permettent ainsi de faire le lien entre - d'une part - les fonctions connues de cette protéine dans la traduction et son contrôle et - d'autre part - les effets oncogéniques connus de son altération. Par ailleurs, l'étude de la fonction d'INT6 dans les cellules humaines réalisée par ARN interférence montre une inhibition de la dégradation des ARNm possédant un codon stop prématuré par la voie du Nonsense Mediated mRNA Decay (NMD). Nous avons étudié son action par rapport aux ARNs HTLV-1. Nous avons observé une stabilisation significative des cibles de NMD. Ceci démontre que la protéine Tax interfère avec cette voie de dégradation des ARN d'une part en empêchant l'interaction entre UPF1 et INT6 et d'autre part en interagissant lui-même avec la protéine UPF1 phosphorylée. En agissant sur le NMD, Tax intervient à un niveau post transcriptionel qui pourrait avantager la réplication virale et aussi permettre la tolérance cellulaire aux mutations liées à l'effet mutagénique établi de Tax.