Impact du système endocannabinoïdien sur la physiologie de l'obésité : effets de l'antagonisme des récepteurs CB1 sur le métabolisme glucido-lipidique de la souris obèse

• Main Author: Jourdan, Tony
• Language: fra
• Published: Université de Bourgogne 2010
• Subjects: [SDV] Life Sciences; [SDV] Sciences du Vivant; Système endocannabinoïdien; Endocannabinoïde; Sr141716; Anandamide; Stéatose; Adiponectine; Cb1r; Cb2r; Foie; Tissu adipeux; Métabolisme glucido-lipidique
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00589358; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/58/93/58/PDF/these_A_Jourdan_Tony_2010.pdf

Le système endocannabinoïdien (SEC) est impliqué dans de nombreuses fonctions biologiques comme la régulation du métabolisme énergétique. Ces dernières années, de nombreuses études ont montré que l'obésité était associée à une suractivation du SEC et en particuliers des récepteurs CB1 (CB1R) centraux. De plus, l'inactivation des CB1R par des antagonistes spécifiques comme le Rimonabant (SR141716) conduits à une amélioration des paramètres métaboliques chez le sujet obèse. Cependant, l'inactivation des CB1R périphériques pourrait également contribuer à l'amélioration de ces paramètres et c'est cette dernière notion que nous avons cherché à approfondir. Pour cela, nous avons testé les effets du SR141716, sur des souris obèses afin d'établir des relations entre l'activité du SEC et le statut lipidique en étudiant plus particulièrement la régulation du métabolisme dans deux tissus clé, le foie et le tissu adipeux (TA). Des souris préalablement rendues obèses via un régime alimentaire enrichi en sucre et en graisse ont été traitées 6 semaines par SR141716 et le traitement à conduit à une perte de poids associée à une normalisation paramètres plasmatiques ainsi qu'à une résorption de la stéatose hépatique. L'hypothèse majeure de cette étude est que la réversion de la stéatose serait associée à un effet bénéfique du traitement sur le métabolisme du TA viscéral et qu'il y aurait donc des effets directs du SR141716 sur les tissus périphériques. Par conséquent, les effets de l'antagonisme des CB1R périphériques sur le métabolisme lipidique ont ensuite été étudiés in vitro. Pour cela, nous avons tout d'abord développé un modèle d'explants de foie en culture traités avec SR141716. Dans ce modèle, le blocage des CB1R hépatiques est associé à une diminution de leur expression génique et dans certaines conditions à une augmentation des capacités -oxydatives. Enfin, afin d'étudier l'impact du SEC sur le métabolisme adipocytaire, nous avons mis au point un modèle d'explants de TA en culture en distinguant le TA viscéral du sous-cutané. Des résultats préliminaires semblent indiquer que le blocage des CB1R limite la lipolyse dans le TA viscéral. En conclusion, ces travaux de thèse démontrent que les CB1R périphériques constituent une cible thérapeutique très prometteuse pour le traitement de l'obésité et des désordres associés.