Réponses cellulaires vis-à-vis de l'exposition au cadmium chez les animaux

• Main Author: Rousselet, Estelle
• Language: FRE
• Published: 2007
• Subjects: [SDV:BC] Life Sciences/Cellular Biology; homéostasie du fer; toxicité du cadmium; résistance au zinc; HZR; protéomique; transcriptomique; espèce réactives de l'oxygène
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00584238; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/58/42/38/PDF/THESE-estelle_rousselet.pdf

Les dommages provoqués par l'exposition au cadmium proviennent de l'inactivation de diverses bio-molécules par le métal et de l'interférence du toxique avec les homéostasies redox et de métaux essentiels comme le zinc. Une lignée cellulaire dérivée de la lignée épithéliale humaine HeLa résistante au zinc (HZR) est également résistante au cadmium sur une période de 24 heures. Les mécanismes de toxicité et de résistance ont été étudiés. La localisation du cadmium intracellulaire est semblable entre les deux lignées. Toutefois, des sollicitations accrues du réticulum endoplasmique ainsi que du protéasome dans les cellules HZR affectent la prise en charge du cadmium dans ces cellules. Une adaptation catabolique concernant la tyrosine, peut-être en rapport avec la production de mélanine, a aussi été notée en analysant des gels d'électrophorèse bi-dimensionnels de haute résolution. La résistance des cellules HZR vis-à-vis du cadmium s'explique principalement par la limitation de la concentration de cadmium intracellulaire lors d'expositions massives; au contraire du zinc qui s'accumule. Cela ne se produit pas par augmentation de l'efflux de toxique, mais par inhibition de l'influx: il semble cependant que la voie d'entrée de cadmium éteinte chez les cellules HZR soit inédite puisqu'elle ne correspond pas à des systèmes moléculaires de transport de cadmium préalablement caractérisés. Pour son identification, une analyse globale du transcriptome des cellules HZR, dans des conditions variables quant à la concentration appliquée des métaux zinc et cadmium, a indiqué que le phénotype de ces cellules est sans doute défini par modification de voies de signalisation multiples. Mais la variété des cibles de ces voies n'a pas permis d'identifier précisément les molécules participant directement à la prise en charge des métaux zinc et cadmium. Ce travail a cependant conduit à une hiérarchisation de la réponse des cellules de mammifères à l'exposition au cadmium parmi les nombreux effets décrits dans la littérature. L'intoxication au cadmium peut engendrer une anémie par perturbation de l'homéostasie du fer. Au niveau cellulaire, celle-ci est principalement assurée au niveau traductionnel par le système IRP (Iron Regulatory Proteins) / IRE (Iron Responsive Element). Les effets du cadmium sur ce système ont été étudiés dans les principaux organes de souris intoxiquées, et, pour comparaison, dans les lignées cellulaires étudiées par ailleurs dans ce travail. Bien que le cadmium s'accumule dans les reins, le foie, les intestins et dans une moindre mesure la rate, aucun signe d'anémie n'a été observé et l'activité tissulaire des IRP est restée insensible au toxique dans les conditions appliquées. Par contre, l'impact du cadmium sur le système IRP/IRE diffère entre la lignée HeLa et la lignée HZR. Si, dans les cellules HeLa, le cadmium n'active pas IRP1 mais diminue sa stabilité, dans les cellules HZR, la protéine IRP1 est initialement très active mais elle est peu sensible au cadmium. Ces résultats illustrent la versatilité des réponses à un stress cadmium suivant des conditions cellulaires très précises, en accord avec la prépondérance et la diversité des voies de signalisation sensibles au stress extracellulaire révélées pour les cellules HZR.