LES HISTONES DEACETYLASES DE TOXOPLASMA GONDII : IMPLICATION DANS LA PHYSIOLOGIE DES APICOMPLEXES ET EVALUATION EN TANT QUE NOUVELLES CIBLES THERAPEUTIQUES

• Main Author: Maubon, Danièle
• Language: FRE
• Published: 2010
• Subjects: [SDV] Life Sciences; Toxoplasma Gondii; Apicomplexes; Histones déacétylases; TgHDAC3; Inhibiteurs d'histones déacétylases; AntiApicomplexes; Antiparasitaire; Antikystique
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00551331; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/55/13/31/PDF/Manuscrit_Version_finale_BibliothA_que.pdf

Les modifications d'histones chez T. gondii représentent un des mécanismes majeurs pour contrôler la transcription des gènes et l'acétylation de certaines histones est impliquée dans le phénomène de différenciation parasitaire qu'est l'interconversion. Nous avons utilisé un inhibiteur d'histones déacétylases, FR235222, comme outil afin de clarifier l'implication de l'acétylation des histones chez T. gondii. Le séquençage d'un mutant résistant à la FR235222 a permis d'identifier TgHDAC3 comme cible préférentielle de cet iHDAC. Le domaine d'interaction est spécifique de la famille des Apicomplexa ce qui explique la sélectivité de cette molécule pour T. gondii et d'autres Apicomplexes dont Plasmodium sp. Sur tachyzoïtes traités, FR235222 augmente le taux d'acétylation des histones de certains gènes dont 1/3 est spécifique des stades sporozoïtes ou bradyzoïtes avec une surexpression de ces gènes après traitement par FR235222. L'activité antiparasitaire de différents iHDAC a été testée parallèlement sur les deux stades importants en pathologie humaine: le tachyzoïte et le kyste. Sur le tachyzoïte, seuls les tétrapeptides cycliques présentent une forte activité antiparasitaire avec des EC50 d'environ 10 nM. Les kystes ex-vivo traités avec FR235222, sont non infectants: absence de toxoplasmose chez la souris ré-inoculée avec ces kystes. En conclusion, FR235222 présente une activité dirigée contre l'HDAC3 de T. gondii et une spécificité envers les Apicomplexes. En interférant avec le cycle naturel du parasite, cette molécule induit la mort des tachyzoïtes in vitro et supprime le pouvoir infectant des kystes in vivo. Ce travail ouvre une voie prometteuse dans la stratégie thérapeutique des pathologies à Apicomplexes.