ÉTUDE DES EFFETS DE L'EXTRAIT DE CARTILAGE DE REQUIN ET DU TLN-4601 SUR LE GLIOBLASTOME CHEZ LA SOURIS GRÂCE AUX TECHNOLOGIES TRANSCRIPTOMIQUES ET PROTEOMIQUES

• Main Author: Simard, Bryan
• Language: FRE
• Published: 2010
• Subjects: [SDV] Life Sciences; glioblastome; gliome; angiogenèse; cartilage; TLN-4601; t-PA; plasminogène; EGFR; Ras; PBR; benzodiazépines; beta oxydation
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00540852; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/54/08/52/PDF/these_Bryan_Simard.pdf

Le glioblastome représente le grade le plus élevé des tumeurs cérébrales. Sa croissance est favorisée par une forte néovascularisation de même que par l'activation de la voie du récepteur à l'EGFR-Ras. La première partie montre l'effet antiangiogénique et antitumoral de l'extrait de cartilage dans plusieurs modèles de glioblastome chez la souris. L'étude du transcriptôme des cellules endothéliales a permise de proposer des mécanismes d'actions. Il a été proposé que l'extrait de cartilage induise la sécrétion de cytokines, qui entraînent la génération de dérivés réactifs de l'oxygène. Ceux-ci entraîneraient l'activation du NFkB qui induirait l'expression d'un premier réseau de gènes impliqués dans l'inflammation de l'endothélium en croissance. La co-administration de corticoïdes pour réduire l'œdème tumoral a d'ailleurs entraîné une perte de l'efficacité in vivo et serait donc à proscrire en clinique. L'extrait de cartilage a également surexprimés un second réseau de gènes impliqués dans la protéolyse de la matrice, nécessaire à la stabilisation du tube vasculaire. Le rôle essentiel joué par l'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) a été démontré par une étude fonctionnelle complète du système fibrinolytique in vivo. Enfin, la formation d'œdème tumoral, causé par ce système, a pu être contrôlée grâce à un co-traitement au N-actétylcystéine, ce qui a augmenté significativement la survie dans le modèle de glioblastome intracérébral chez la souris. Ce co-traitement serait recommandé pour des essais cliniques. La seconde partie montre que l'effet du TLN-4601 dépend d'une exposition chronique, ce qui a permis d'orienter le régime thérapeutique lors des essais cliniques. Il a été montré que ce dibenzodiazépines farnésylé, pouvait agir sur le récepteur périphérique des benzodiazépines (PBR) et les messagers farnésylés tel que Ras, Raf et Rho, dans la voie de l'EGFR. L'accumulation du composé dans les tumeurs, les effets sur la stéroïdogénèse et la dépolarisation de la mitochondrie, seraient attribuables au PBR. L'induction de tout un réseau de gènes responsables du catabolisme du glycérol et de la beta oxydation des acides gras, enlèverait les substrats nécessaires à la synthèse des phospholipides membranaires et la croissance des cellules tumorales. Ce changement métabolique, pourrait découler de l'inhibition d'Akt en aval de Ras. C'est pourquoi, les patients présentant les mutations de MDM2, p53 et PTEN, fréquemment rencontrées dans les GBM, ne seraient en théorie pas de bons candidats, car elles sont capables d'activer la voie de RAS en aval de l'effet du TLN. En revanche, la surexpression du PBR serait tout à fait souhaitable.