MODELISATION DES REARRANGEMENTS V(D)J AU NIVEAU DU LOCUS TRA/TRD

• Main Author: Simonet, Maria-Ana
• Language: fra
• Published: 2008
• Subjects: [SDV:IMM] Life Sciences/Immunology; [SDV:IMM] Sciences du Vivant/Immunologie; Diversité combinatoire des TR; locus TRA/TRD; réarrangement V(D)J; simulation; modèle murin; modèle humain
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00516844; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/51/68/44/PDF/These_Maria-Ana_Simonet.pdf

Les lymphocytes T expriment à leur surface des récepteurs (TR) composés de chaînes αβ ou γδ, chargés de reconnaitre des peptides antigéniques. Une chaîne d'un TRα donnée est le résultat de l'assemblage de gènes variable (V), jonction (J) et constant (C) sous le contrôle d'un mécanisme de recombinaison spécifique dénommé " recombinaison V(D)J ". De part le nombre important de gènes V et J dispersés sur plus de 1 méga base et des segments V dupliqués chez la souris, il est quasiment impossible d'établir la diversité combinatoire VJ exacte et surtout leurs fréquences par les techniques actuelles de biologie moléculaire. Aussi pour appréhender ces questions, nous avons développé un modèle de simulation des réarrangements des combinaisons VJ codant pour la chaine TRα chez la souris. Le modèle implémenté est basé sur des fenêtres d'accessibilités flexibles, des vitesses d'ouverture variables et inclue aussi un temps de maturation entre deux réarrangements. Il permet de rendre compte de la dynamique et de la variabilité de la chaine α en termes de répertoire (nombre et fréquence des combinaisons). Il propose que 2 à 3 réarrangements sont suffisant pour utiliser l'ensemble des segments J et permet aussi de donner un profil global de l'ensemble des combinaisons VJ. En parallèle, une analyse des réarrangements VJ a été réalisée chez l'homme. Cette analyse permet de visualiser les profils des combinaisons VJ expérimentaux et permettra de valider l'adaptation du modèle de simulation des réarrangements des chaines TRα chez la souris aux chaines TRα chez l'homme. Le modèle pourra servir d'outils pour analyser les variations entre répertoire sain et répertoire altéré ou modifié dans le cas de pathologies ou de reconstruction du répertoire immunitaire après une greffe de moelle osseuse.