Chimiothèques de complexes du technétium et du rhénium ciblant l'intégrine alphaVbeta3 : développement de traceurs pour la détection précoce de la néoangiogenèse tumorale

• Main Author: Aufort, Marie
• Language: FRE
• Published: Université Paris Sud - Paris XI 2008
• Subjects: [SDV:SP:MED] Life Sciences/Pharmaceutical sciences/Medication; rhénium; technétium; chimie combinatoire; cancer; integrine; imagerie moléculaire; in vivo
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00339820; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/33/98/20/PDF/these_aufort.pdf

Les intégrines sont des protéines membranaires hétérodimériques impliquées dans l'adhésion et la migration cellulaire. Elles sont notamment surexprimées lors de la néoangiogenèse tumorale. Une dizaine d'entre elles reconnaît un motif peptidique RGD (Arg-Gly-Asp) structuré. Des analogues de cette séquence peuvent être utilisés pour la détection précoce de tumeurs et de métastases. Nous avons entrepris de développer de nouveaux traceurs, marqués au 99mTc, spécifiques de l'intégrine alphaVbeta3, et d'identifier les traceurs efficaces par un criblage in vivo qui permet de prendre en compte au plus tôt les aspects de biodistribution et de pharmacocinétique. Ne disposant d'aucun modèle prédictif fiable de la structure des complexes d'oxotechnétium au début de ce projet, nous avons préféré une approche combinatoire pour développer une série de ligands potentiels de l'intégrine alphaVbeta3. <br />Les traceurs ont été obtenus selon deux stratégies : 1) cyclisation d'analogues linéaires de RGD par un motif NS2/S coordinant un cœur oxotechnétium ; 2) assemblage combinatoire de motifs indépendants par coordination du cœur oxotechnétium par le motif NS2+S. La stabilité des traceurs technétiés et de leurs analogues rhéniés a été testée en présence de glutathion et dans le plasma. Une première évaluation in vitro sur intégrine purifiée a montré que l'un des peptides RGD, cyclisé par le rhénium, se lie spécifiquement à alphaVbeta3. Un modèle tumoral (tumeur U87-MG, implantée sur des souris nude) a été validé au laboratoire et une méthode d'analyse du criblage in vivo a été mise au point à l'aide de composés modèles marqués au 99mTc. Il s'avère que les données de biodistribution et le pourcentage d'activité retrouvé dans la tumeur sont encourageants pour les complexes cycliques, bien que l'identification des traceurs efficaces soit rendue difficile par leur instabilité dans les conditions d'analyse.