Plasticité structurale et émergence d'antibiorésistance à large spectre : étude d'une aminoglycoside acétyltransférase et recherche d'inhibiteurs

• Main Author: Maurice, Frédérique
• Language: FRE
• Published: Université Pierre et Marie Curie - Paris VI 2007
• Subjects: [SDV] Life Sciences; Résistance bactérienne; acétyltransférase; antibiotiques; aminoglycosides; fluoroquinolones; criblage; cristallographie; RMN
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00336237; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/33/62/37/PDF/these_F_Maurice.pdf

La résistance aux antibiotiques apparaît aujourd'hui comme un problème majeur de santé publique, en particulier à cause de l'apparition de souches de bactéries multirésistantes par production d'enzymes de modification de ces antibiotiques. Nous avons étudié une de ces enzymes de résistance, l'AAC(6')-Ib conférant la résistance aux aminoglycosides, antibiotiques à large spectre utilisés principalement en milieu hospitalier pour lutter contre des infections sévères. Deux variants de cette enzyme se sont répandus dans les souches cliniques résistantes : le premier confère une résistance élargie à tous les aminoglycosides, le second confère une résistance élargie à une autre classe d'antibiotiques, les fluoroquinolones. Nous avons résolu la structure de l'enzyme sauvage et du premier variant par cristallographie aux rayons X. Nous avons également modélisé la structure du deuxième variant. Ces structures nous ont permis d'apporter une explication possible sur l'adaptation de cette enzyme aux différents antibiotiques. En parallèle, nous avons réalisé un criblage de ligands de cette enzyme par RMN à flux continu robotisé. Nous avons pu isoler plusieurs motifs se fixant dans le site actif de l'enzyme constituant des pistes intéressantes dans la conception d'inhibiteurs de l'activité enzymatique.