Le virus de la rougeole, un système complexe : adaptation, atténuation et modélisation

• Main Author: Druelle, Johan
• Language: FRE
• Published: Ecole normale supérieure de lyon - ENS LYON 2008
• Subjects: [SDV:IMM] Life Sciences/Immunology; [SDV:OT] Life Sciences/Other; Virus de la rougeole; Interféron de type I; Atténuation; Adaptation; Modélisation mathématique; Systèmes complexes
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00294057; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/29/40/57/PDF/manuscritth_e8seDruelleJ.pdf; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/29/40/57/ANNEX/oraltheseDruelleJ.ppt

La vaccination anti-rougeoleuse a permis de freiner le développement de cette infection responsable de près d'un demi-million de décès par an. Afin de mieux appréhender la biologie du virus de la rougeole (VR), nous avons étudié l'adaptation de ce virus au contexte cellulaire et établi une modélisation mathématique du cycle viral.<br />L'analyse génétique d'une souche sauvage, G954-PBL, et d'une souche adaptée par 13 passages en cellules Vero, G954-V13, a mis en évidence uniquement 5 substitutions d'acides aminés. Ces mutations ont affecté la athogénicité de la souche qui est devenue atténuée dans un modèle de souris transgéniques pour l'un des récepteurs du VR. L'adaptation à un contexte cellulaire au cours de la propagation limite la croissance d'une souche dans un autre environnement, sauf dans le cas des souches vaccinales, robustes. Contrairement au dogme établi, les IFN de type I ne semblent pas jouer un rôle majeur dans cette atténuation.<br />En parallèle, nous avons développé deux approches mathématiques du cycle viral permettant de mieux interpréter les interrelations virus/cellule. A l'échelle moléculaire, nous proposons plusieurs hypothèses du fonctionnement de la polymérase virale, permettant d'établir le gradient d'ARNm critique pour le développement du virus. Dans une optique multi-échelle, nous avons également modélisé l'ensemble du cycle infectieux du VR. Ces travaux constituent les bases d'une approche inédite de la pathogénie de ce virus.<br />A travers plusieurs approches expérimentales, ces travaux mettent en avant l'aspect complexe du virus de la rougeole et permettent d'envisager de nouvelles pistes thérapeutiques.