CONCEPTION, SYNTHESE ET EVALUATION PHARMACOLOGIQUE <br />DE γ-CARBOLINES, <br />INHIBITEURS POTENTIELS DE 5-LIPOXYGENASE ET DE CYCLOOXYGENASES.

• Main Author: Bridoux, Alexandre
• Language: FRE
• Published: Université du Droit et de la Santé - Lille II 2005
• Subjects: [SDV:SP:MED] Life Sciences/Pharmaceutical sciences/Medication; γ-Carboline; Cancer; 5-Lipoxygénase; Cyclooxygénase; Apoptose; Réaction de Fischer
• Online Access: http://tel.archives-ouvertes.fr/tel-00068299; http://tel.archives-ouvertes.fr/docs/00/06/82/99/PDF/These.pdf

Deux systèmes enzymatiques clés dans l'inflammation se sont révélés être impliqués dans de nombreux cancers (côlon, pancréas, sein, poumon) et notamment dans le cancer <br />de la prostate (CaP). La 5-lipoxygénase (5-LO) contrôle la formation des leucotriènes, médiateurs de l'inflammation de l'allergie. La cyclooxygénase existe sous deux isoformes : COX1 et COX2. COX1 est exprimée de manière constitutive et COX2 est exprimée de manière inductible. <br />La voie des cyclooxygénases contrôle la formation des prostaglandines, médiateurs de la réponse inflammatoire. En regard des similitudes de leurs surexpressions dans le cancer humain, <br />il est possible d'envisager un nouveau traitement du cancer ciblé sur la dérégulation <br />du métabolisme de l'acide arachidonique. L'objet de cette étude est de participer à la recherche sur le cancer de la prostate par la conception puis la synthèse en parallèle de <br />N-benzoyltétrahydro-γ-carbolines, inhibiteurs potentiels mixtes 5-LO / COXs. Dans ce but, <br />une stratégie de synthèse de type convergente fut développée à partir de chlorhydrates <br />de phénylhydrazine substitués en position para et de dérivés de pipéridin-4-one qui se cyclisent <br />en tétrahydro-γ-carbolines par catalyse acide (méthode de Fischer). Parallèlement à cette voie de synthèse, un composé inhibiteur de la 5-LO, le méthoxytétrahydropyranne (MTHP) du ZD-2138, est alkylé par une chaîne polyméthylénique à trois carbones. La condensation de la tétrahydro-γ-carboline et du MTHP alkylé en milieu basique fournit un composé dont l'azote indolique libre est ensuite benzoylé ou benzylé. Les activités 5-LO et COX1/COX2 ont été obtenues ex vivo <br />sur sang total humain. Les tests concernant l'inhibition de la prolifération cellulaire sont effectués sur différentes lignées cellulaires (de type L-1210, MCF7 et PC-3) afin de mettre en évidence <br />le pouvoir cytotoxique des composés.