| Summary: | Pour avoir une parfaite compréhension dune maladie, il est nécessaire den
connaitre la fréquence, la symptomatologie et les causes dapparition. Dans le
cas des adénomes hypophysaires, les données de la littérature concernant
lépidémiologie de ces tumeurs sont contradictoires certaines études
suggérant une haute prévalence, et dautres affirmant quelles sont plutôt
rares. En parallèle, la compréhension de la physiopathologie des tumeurs
endocrines telles que les adénomes hypophysaires a fait un bond en avant
avec lavènement des techniques de biologie moléculaire. Pourtant, leur
physiopathologie reste encore très floue. Le fait de se concentrer sur les
causes familiales permet dapprocher plus efficacement les causes des
tumeurs endocrines. Concernant les adénomes hypophysaires, mis à part les
Néoplasies endocriniennes multiples de type I (MEN1) et le Complexe de
Carney (CNC), le domaine des adénomes hypophysaires familiaux est peu
compris. En effet, mise à part lacromégalie familiale, il ny a eu aucune étude
sur dautres types dadénomes hypophysaires entrant dans le cadre familial.
Les buts du travail contenu dans cette thèse étaient de décrire des aspects
épidémiologiques et génétiques des adénomes hypophysaires. Tout dabord,
nous avons étudié la discordance entre les taux de prévalence dadénomes
hypophysaires provenant détudes radiologiques/autopsiques (les
incidentalomes étant très fréquents) et dautre part ceux provenant de
registres de cancers et plus rarement de données de population. Une étude
intensive et complète de la prévalence des adénomes hypophysaires a été
réalisée dans 3 régions géographiquement parfaitement délimitées dans la
province de Liège. Dans cette étude qui a concerné une population de plus de
70 000 habitants, les adénomes hypophysaires diagnostiqués lont été en
collaboration avec toute la communauté médicale de ces régions. Les données
démographiques, cliniques, hormonales, radiologiques et pathologiques de
tous les patients ont été confirmées de façon indépendante. A une date fixe,
nous avons montré que les adénomes hypophysaires diagnostiqués suite à des
symptômes cliniques surviennent avec une prévalence de 1 cas par 1064
habitants résidants dans les limites géographiques déterminées pour cette
étude. Ces résultats montrent que la prévalence des adénomes hypophysaires
évidents sur le plan clinique est de 3.5 à 5 fois plus haute que les estimations
précédentes se rapportant à des populations ou des registres. Cela suggère
que les adénomes hypophysaires significatifs sur le plan clinique surviennent
assez fréquemment dans la pratique de tous les jours et ceci peut avoir des
implications importantes sur la distribution des ressources de santé. Une
étude épidémiologique internationale appliquant la même méthodologie est
actuellement en cours.
Létude des adénomes hypophysaires familiaux en-dehors du contexte de la
polyendocrinopathie de type I ou du Complexe de Carney constitue la
deuxième partie de ce travail. Jusquà présent, seule lacromégalie familiale
avait été rapportée dans la littérature. Nous avons réalisé une étude
internationale pour démontrer que tous les types dadénomes hypophysaires
pouvaient survenir dans le cadre dune pathologie familiale différente de la
polyendocrinopathie de type I et du complexe de Carney. La suspicion de cette
pathologie est née à Liège au cours de la dernière décennie. Cette étude a
démontré que les adénomes hypophysaires familiaux isolés (Familial Isolated
Pituitary Adenoma ou FIPA) constituent 2% des adénomes hypophysaires et
64 familles FIPA ont été caractérisées cliniquement. Cette étude a démontré
pour la première fois que tous les phénotypes dadénomes hypophysaires
peuvent survenir dans les mêmes familles. Quelques familles montrent
seulement un phénotype parmi les membres atteints (familles FIPA
homogènes) et dautres familles montrent différents types de tumeurs chez
les patients atteints (famille FIPA hétérogène). Dans les familles FIPA, les
adénomes hypophysaires étaient plus agressifs et tendaient à survenir à un
âge plus jeune que dans les cas sporadiques. Les familles FIPA montrent une
grande proximité familiale entre les membres atteints suggérant un mode
dominant de transmission. Les études ultérieures ont été réalisées sur les
aspects génétiques et anatomo-pathologiques des adénomes hypophysaires et
particulièrement ceux qui survenaient dans le contexte FIPA. La découverte
dun gène nouveau aryl hydrocarbon receptor interacting protein (AIP), dont
quelques mutations ont été associées avec des adénomes hypophysaires nous
a conduit à entreprendre la première étude génétique dans les FIPA. Des
mutations AIP ont été découvertes dans 15 % des familles et 50% des familles
homogènes dacromégales dans le contexte FIPA. Ceci suggère que dautres
gènes peuvent également être responsables du contexte FIPA. Dans les
familles FIPA qui portent la mutation AIP, les tumeurs étaient plus
importantes et survenaient à un âge plus jeune que dans les familles FIPA
sans mutation AIP. Neuf nouvelles mutations AIP ont été identifiées, dont la
majorité permet de prédire la perte du ligand ou de la région de AIP qui
interagit avec son récepteur. Une mutation AIP dans les FIPA était associée
avec différents types dadénomes hypophysaires incluant acromégalie,
prolactinomes, adénomes mixtes à GH-prolactine et adénomes nonsécrétants.
Nous avons également observé que la même mutation AIP pouvait
être responsable de différents phénotypes dans 2 familles FIPA différentes.
Un suivi détaillé dune famille FIPA avec mutation AIP a permis de montrer
pour la première fois quune anomalie endocrinienne différente dune tumeur
hypophysaire pouvait survenir chez des porteurs de mutation AIP (élévation
de lIGF1). Une analyse détaillée de lADN germinal et somatique provenant
dun grand groupe international européen dadénomes hypophysaires
sporadiques (non familiaux) a montré que les mutations AIP surviennent
rarement dans cette condition.
En conclusion : Le travail entrepris a apporté une nouvelle compréhension de
la vraie prévalence des adénomes hypophysaires diagnostiqués de façon
clinique dans une population et il a permis de codifier et de caractériser le
désordre FIPA, une nouvelle entité clinique qui représente une aire de
recherche potentielle pour des études cliniques et génétiques impliquant la
fonction de AIP et dautres gènes non encore identifiés.
To have a full understanding of a disease, it is necessary to at least know how frequently it occurs, its clinical features and by what means it is caused. In the case of pituitary adenomas, data in the literature on the epidemiology of
these tumors is conflicting, with some studies suggesting a high frequency,
others that they occur rarely in the clinical setting. In parallel, the
understanding of the pathophysiology of endocrine tumors like pituitary
adenomas has advanced greatly with the advent of molecular genetic
techniques. However, much remains unclear regarding pathophysiology. A
valuable avenue for studying the causes of endocrine tumors has been to
focus on the familial setting. With respect to pituitary adenomas, apart from
multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1) and Carney complex (CNC), the
field of familial pituitary tumors is poorly understood. Indeed, apart from
familial acromegaly, there have been virtually no studies on other pituitary
adenomas occurring in the familial setting.
The aims of the work described in this thesis were based on addressing
aspects of the epidemiology and genetics of pituitary tumors. Firstly, the
disconnect between the prevalence rates for pituitary adenomas from
autopsy/radiology studies (incidentalomas being very common) and cancer
registries/population data (rare) was studied. An intensive, comprehensive,
case-finding study of the prevalence of pituitary adenomas was performed in
three tightly-defined geographical areas in the Province of Liège. In this
study, which involved a population of more than 70,000 people, diagnosed
pituitary adenomas were sought in collaboration with the entire group of
community medical practitioners in the study areas, and the demographics
and clinical, hormonal, radiological and pathological features of all patients
were confirmed independently. On a fixed date, it was found that clinically
diagnosed pituitary adenomas occurred with a prevalence of 1 case per 1064
individuals residing within the geographic boundaries of the study. These
results report a clinical prevalence of pituitary adenomas that is 3.5 to 5
times higher than previous population/registry estimates. It suggests that
clinically relevant pituitary adenomas occur frequently in the everyday
clinical setting, which may have important implications for health resource
allocations. Also, it is possible to undertake detailed, comprehensive, crosssectional
epidemiological studies in well-defined geographic areas, and this
methodology can be applied internationally
Studying the familial occurrence of pituitary adenomas outside of MEN1 and
CNC was the next aim of the work described. Up to this time, only the
familial occurrence of acromegaly had been reported with any frequency in
the literature. An international study was undertaken to assess whether
isolated pituitary adenomas of all types could occur in the familial setting, a
suspicion raised in Liège over the past decade. This study demonstrated that
familial isolated pituitary adenomas (FIPA) occur in about 2% of pituitary
adenoma populations, and 64 FIPA families were characterized clinically.
The study demonstrated for the first time that all phenotypes of pituitary
adenomas can occur together in families; some families exhibit only one
phenotype among affected members (homogeneous FIPA kindreds), others
have multiple tumor types among affected family members (heterogeneous
FIPA). In FIPA families, pituitary tumors were more aggressive and tended
to occur at a younger age than sporadic pituitary adenomas. FIPA families
display a high degree of familiality, suggesting a dominant mode of
inheritance. Subsequent studies were performed on the genetic and
pathological features of pituitary adenomas, particularly those occurring as
FIPA. The discovery of a novel gene, aryl hydrocarbon receptor interacting
protein ( AIP), mutations in which were associated with isolated pituitary
adenomas, led us to undertake the first such genetic studies in FIPA. AIP
mutations account for a minority (15%) of FIPA families and 50% of familial
acromegaly kindreds in FIPA. This suggests that other genetic causes for
FIPA also exist. In AIP mutation carrying FIPA families, tumors were larger
and had a younger age at diagnosis than non- AIP mutated FIPA kindreds. A
series of 9 novel AIP mutations were identified, the majority of which led to
predicted loss of vital ligand and receptor interacting regions of the AIP
protein. AIP mutations in FIPA were associated with multiple pituitary
adenoma types, including acromegaly, prolactinomas, mixed growth
hormone/prolactin secreting adenomas and non-secreting tumors. It was also
found that the same AIP mutation was responsible for different pituitary
adenoma types in two separate FIPA families. A detailed follow-up study of
an individual FIPA kindred with an AIP mutation found for the first time
that non-pituitary tumor-associated endocrine abnormalities (elevated
circulating insulin-like growth factor-1) occur in AIP mutation carriers. A
detailed analysis of germline and somatic DNA from a large international
European cohort of sporadic (non-familial) pituitary adenoma cases showed
that AIP mutations occur rarely in this setting.
In conclusion, the work undertaken has provided new understanding of the
true prevalence of clinically-relevant pituitary adenomas in the population, in
addition to codifying and characterizing FIPA, a new clinical entity that
represents a potentially valuable area for genetic and clinical studies
involving the function of AIP and other as yet unidentified associated genetic
causes.
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