| Summary: | Le cancer du col utérin est précédé par des lésions prénéoplasiques. Celles-ci sont associées dans plus de 95% des cas à une infection par un papillomavirus (HPV). Un phénomène fréquent durant la cancérogenèse cervicale est l'intégration du génome dun HPV oncogène dans lADN cellulaire. Celle-ci entraîne une expression sélective de gènes codant pour des oncoprotéines virales (appelées E6 et E7) capables d'inactiver les produits de certains gènes suppresseurs de tumeurs (p53, p21, pRb) ou dinteragir avec dautres protéines cellulaires impliquées dans le contrôle du cycle cellulaire. Des travaux antérieurs du laboratoire daccueil suggèrent que le développement du cancer du col utérin est associé à une faible capacité de présentation dantigènes au système immunitaire, comme le démontre la rareté et le déficit fonctionnel des cellules de Langerhans (LC, cellules dendritiques ayant une fonction professionnelle de présentation antigénique au niveau de la peau et des muqueuses) dans les lésions (pré)cancéreuses cervicales. Ces altérations pourraient empêcher une réponse immunitaire efficace et faciliter la persistance du virus ainsi que la progression tumorale.
Il est actuellement bien admis que les kératinocytes (cellules cibles de linfection par HPV) sont susceptibles dinfluencer les réactions immunitaires au niveau de la peau et des muqueuses épidermoïdes par lintermédiaire de facteurs solubles, les chémokines (CCL20, contrôlant linfiltration des LC immatures au sein de lépithélium) ou de contacts membranaires (E-cadhérine). Les kératinocytes infectés par HPV pourraient se différencier des cellules normales pour la production de ces facteurs, ce qui pourrait contribuer aux altérations des cellules de Langerhans/cellules dendritiques (LC/DC) observées dans les lésions (pré)cancéreuses cervicales. Le fait que la molécule dadhésion E-cadhérine intervienne dans lattachement des LC aux kératinocytes suggère limportance de cette molécule dadhésion dans la rétention des CL au sein de lépithélium cervical.
Les objectifs de ce travail ont été détudier linfluence des oncogènes viraux sur lexpression de facteurs immunitaires et dexaminer les conséquences de linhibition de E6 et de E7 sur lexpression de la E-cadhérine et de CCL20, qui jouent un rôle important dans limmunosurveillance au niveau des épithélia via leur action sur les cellules de Langerhans.
En accord avec notre hypothèse, nous avons montré une diminution de lexpression de la E-cadhérine dans les lésions (pré)néoplasiques du col par rapport à lépithélium exocervical normal (Hubert et coll. 2005). Par des expériences dARN interférence (siRNA), nous avons également démontré limplication de loncoprotéine virale E7 dans linhibition de lexpression de la E-cadhérine membranaire (Caberg et coll. 2008) et limplication des oncoprotéines virales E6 et E7 dans la diminution de la sécrétion de la chémokine CCL20 dans des kératinocytes transformés par HPV16 (Caberg et coll. 2008).
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