Etiology and pathogenesis of basal cell carcinoma

• Main Author: Mijušković Željko P.
• Format: Article
• Language: English
• Published: Sciendo 2013-09-01
• Series: Serbian Journal of Dermatology and Venereology
• Subjects: carcinoma; basal cell + etiology + pathology + genetics; immunosuppression; ultraviolet rays; risk factors; genes; tumor suppressor; p53; bcl-2; bazocelularni karcinom + etiologija + patologija + genetika; imunosupresija; ultravioletni zraci; faktori rizika; tumor supresorski geni; p53 geni; bcl-2 geni
• Online Access: https://doi.org/10.2478/sjdv-2013-0009

Uvod: Bazocelularni karcinom (BCK) predstavlja najčešći karcinom kod pripadnika kavkaske rase. Uglavnom nastaje na koži koja je izložena sunčevim zracima i najčešće se manifestuje na glavi i vratu (80%), trupu (15%), a retko na rukama i nogama. Bazocelularni karcinom je dobar primer oboljenja koje nastaje uzajamnim delovanjem genetike i faktora okoline. Ultravioletni zraci: Ultravioletno (UV) zračenje ima dve ključne uloge u razvoju BCK: izazivanje DNK oštećenja i imunosupresija. Različitim mehanizmima UVA i UVB zraci oštećuju DNK. Direktno UVB zraci oštećuju DNK praveći karakteristične citozin→timin, (C→T) mutacije na dipirimidinskim mestima i CC→TT, dok UVA zraci imaju 10 000 puta manje mutageno dejstvo, ali su značajno više prisutni u prirodnom UV zračenju. Takođe, fotoni UVA zračenja imaju manju energiju od UVB zračenja i nemaju mogućnost izazivanja mutacija. Imunosupresiju UV zračenje indukuje smanjenjem antigen-prezentujuće sposobnosti, kao i produkcijom imunosupresivnih citokina kao što su interleukin 10 (IL-10) i faktor nekroze tumora alfa (TNF-a). Medijatori imunosupresije indukovane UV zračenjem su DNK i cis-urokanična kiselina. Nekoliko studija pokazalo je značajnu udruženost između nastanka BCK i izlaganja suncu tokom detinjstva i adolescencije, kao i visoku povezanost s porodičnom anamnezom o prisustvu karcinoma kože. Jonizujuće zračenje: Izlaganje jonizujućem zračenju tri puta povećava rizik za nastanak nemelanomskih karcinoma kože, a rizik je proporcionalan primljenoj dozi zračenja. Hemijski karcinogeni − arsen, katran, psoralen, pesticidi − povećavaju rizik za nastanak nemelanomskih karcinoma kože, uglavnom skvamocelularnog karcinoma (SCK). Genetska predispozicija: Glutation S-transferaza (GST) deo je ćelijskog odbrambenog sistema usmeren protiv hemijskih produkata, produkovanih endogeno ili delovanjem faktora spoljne sredine. Postoji nekoliko polimorfizama članova GST familije kod kojih je prisutna insuficijentna detoksifikacija, koja povećava rizik za nastanak karcinoma, uključujući i nemelanomske karcinome kože. Citohrom P450 enzimi uključeni su u proces detoksifikacije fotosenzitivnih agenasa, čime su uključeni i u proces karcinogeneze BCK. PTCH je tumorski supresorski gen koji je prvi put otkriven kod pacijenata s Gorlin−Golcovim (Gorlin−Goltz) sindromom. Abnormalna aktivacija ovog gena i njegovog puta vode različitim tipovima tumorogeneze: za formiranje BCK neophodna je homozigotna delecija PTCH gena. Pokazalo se da su agresivniji tipovi BCK udruženi s povećanom ekspresijom p53 proteina, koja verovatno predstavlja mutiranu formu, ali ova tvrdnja nije sa sigurnošću potvrđena. Stečene genetske izmene: Imajući u vidu ograničenu ulogu koju imaju oštećenja DNK i hromozomska nestabilnost u nastanku BCK, značaj mutacija p53 gena u BCK ostaje i dalje nepotvrđen. Podaci o ulozi ostalih članova Bcl-2 familije gena u nastanku BCK su oskudni, ostaje nejasno da li Bcl- 2 ima funkcionalnu ulogu u nastanku BCK ili samo odražava nivo genske ekspresije u matičnim ćelijama tumora. Aktivnost Ras gena može biti rani događaj u razvoju nemelanomskih karcinoma kože, a aktivacija se često može naći kod osoba obolelih od BCK, aktinične keratoze i SCK na koži koja je izložena UV zracima. Imunski faktori: Ispitivanja su pokazala da faktor nekroze tumora − α (TNF-α) predstavlja glavni medijator u UV indukovanoj lokalnoj imunosupresiji: mast-ćelije sadrže velike količine TNF-α, koji se oslobađa posle aktivancije; nivo TNF-α povišen je u koži izloženoj UV zracima, pri čemu on menja morfologiju i funkciju Langerhansovih ćelija, glavnih antigen- prezentujućih ćelija u koži. Na životinjskom modelu, pokazano je da stepen lokalne imunosupresije, izazvane UVB zračenjem, zavisi od nivoa TNF-α u epidermisu posle ozračivanja UVB zracima. Utvrđeno je da histamin poreklom iz mast-ćelija ostvaruje lokalni imunosupresivni efekat tako što: stimuliše produkciju prostaglandina E2 iz keratinocita koji menja citokinski balans, favorizujući u odnosu na imunostimulatorni IL-12, produkciju imunosupresivnog IL-10; histamin nakon vezivanja za H2 receptore povećava funkciju supresorskih T-limfocita koji oslobađaju velike količine IL-10 indukujući apoptozu antigen- prezentujućih ćelija. Sve ovo rezultuje zamenom imunskog odgovora zavisnog od T-helper 1 citokinskog profila u korist supresivnog imunskog odgovora zavisnog od T-helper 2 citokinskog profila, čime se inhibira sposobnost antigen-prezentujućih ćelija da indukuju antitumorsku aktivnost