| Summary: | Our knowledge of the pathophysiology of heart failure (HF) underwent profound changes during the 1980s. Once thought to be of exclusively structural origin, HF began to be seen as the consequence of hormonal imbalance. A number of seminal studies were published in that decade focusing on the impact of neurohormonal activation in HF. Presently, eight neurohormonal systems are known to have a key role in HF development: four stimulate vasoconstriction and sodium/water retention (the sympathetic nervous system, the renin-angiotensin-aldosterone system [RAAS], endothelin, and the vasopressin-arginine system), while the other four stimulate vasodilation and natriuresis (the prostaglandin system, nitric oxide, the dopaminergic system, and the natriuretic peptide system [NPS]). These systems are strongly interconnected and are subject to intricate regulation, functioning together in a delicate homeostasis. Disruption of this homeostasis is characteristic of HF. This review explores the historical development of knowledge on the impact of the neurohormonal systems on HF pathophysiology, from the first studies to current understanding. In addition, the therapeutic potential of each of these systems is discussed, and currently used neurohormonal antagonists are characterized. Special emphasis is given to the latest drug approved for use in HF with reduced ejection fraction, sacubitril/valsartan. This drug combines two different molecules, acting on two different systems (RAAS and NPS) simultaneously. Resumo: Nos anos 80 assistiu-se a uma evolução profunda do conhecimento sobre a fisiopatologia da insuficiência cardíaca (IC): outrora considerada uma síndrome clínica de origem fundamentalmente estrutural, a IC começou a ser vista como a consequência de um desequilíbrio de forças hormonais opostas. Foi, de facto, nesta década que surgiram os estudos basilares sobre o impacto dos sistemas neuro-hormonais na IC. E destes, destacam-se oito: quatro de natureza vasoconstritora e anti-natriurética (o sistema nervoso simpático [SNS], o sistema da renina-angiotensina-aldosterona [SRAA], o sistema da vasopressina arginina e a endotelina), e quatro de natureza vasodilatadora e natriurética (o sistema das protaglandinas [PGs], do Oxido Nítrico [NO], o sistema dopaminérgico e o sistema dos péptidos natriuréticos [NPS]). Fortemente interligados entre si e com um sistema de regulação intrincado, estes sistemas funcionam habitualmente numa homeostasia delicada, cuja disrupção é sinal característico da IC. Nesta revisão é explorado o desenvolvimento histórico do conhecimento sobre o impacto destes sistemas neuro-hormonais na IC desde os seus primeiros estudos até ao conhecimento atual. Para além disso, são também revisitadas as oportunidades terapêuticas que cada um deles apresenta, bem como as famílias de antagonistas neuro-hormonais atualmente utilizadas na terapia da IC. Nesta última parte dá-se especial destaque ao último fármaco aprovado para utilização em doentes com IC com fração de ejeção reduzida, o sacubitril/valsartan, que combina dois antagonistas e que por isso atua simultaneamente em dois sistemas neuro-hormonais: o SRAA e o NPS. Keywords: Heart failure, Neurohormonal systems, Neurohormonal antagonists, Sacubitril/valsartan, Palavras-chave: Insuficiência cardíaca, Sistemas neuro-hormonais, Antagonistas neuro-hormonais, Sacubitril/valsartan
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